Tomas Etrych, Petr Chytil, Karel Ulbrich, Tomas Mrkvan, Blanka Rihova
Autori navrhli strukturu a syntetizovali polymerni kancerostatika urcena pro lecbu pevnych nadoru. Polymerni leciva jsou konstruovana tak, ze vysokomolekularni vetvena vodorozpustna struktura zajistuje prodlouzenou dobu cirkulace neaktivniho cytostatika v organizmu, zvysene ukladani konjugatu v pevnych nadorech diky EPR efektu (enhanced permeability and retention) a specifickou aktivaci (uvolneni) cytostatika v nadoru hydrolyzou, jejiz rychlost je rizena pH prostredi. Nasledna hydrolyticka, enzymaticka a nebo reduktivni degradace polymerniho skeletu pak zajisti eliminaci polymernich komponent z organizmu glomerularni filtraci (ledvinami).
 |
Struktura polymerniho leciva
je volena tak, ze sestava z hlavniho polymerniho
retezce tvoreneho kopolymerem HPMA nesouciho
doxorubicin pripojeny pH citlivou hydrolyticky
stepitelnou vazbou. Na tento retezec jsou roubovany
dalsi retezce HPMA kopolymeru rovnez nesouci
doxorubicin pripojeny stejnou hydrolyticky labilni
vazbou. Polymerni rouby jsou pripojeny k hlavnimu
retezci vazbami stepitelnymi v cilove nadorove
bunce, a to bud enzymaticky, hydrolyticky a nebo
reduktivne stepitelnou disulfidovou vazbou. Molekulova
hmotnost hlavniho retezce i polymernich roubu je
volena tak, aby tyto polymery mohly byt vylouceny z
organizmu filtraci pres ledviny, po spojeni do
vysokomolekularni roubovane struktury vsak vylouceny
byt nemohou, cirkuluji v krevnim recisti a ukladaji
se v pevnych nadorech. Po pruniku do nadorove bunky
pinocytosou dojde v dusledku zmeny pH k uvolneni
aktivniho cyto�statika a pozdeji i k degradaci
polymerniho skeletu na puvodni fragmenty vylouci�telne
z organizmu. Realnost vyse navrzeneho mechanizmu pusobeni poly�mer�nich leciv s roubo�vanou polymerni strukturou autori overili v prostredi modelu�jicim pomery v krev�nim recisti i zivocisne bunce a mimoradnou proti�nadorovou aktivitu polymer�niho leciva pak prokazali v in vivo pokusech u mysi s inoku�lo�va�nym modelovym nadorem. |
| Prezivani mysi s inokulovanym nadorem mysiho EL 4 T-bunecneho lymfomu po jednorazovem podani noveho polymerniho cytostatika roubovaneho typu (ekvivalent 15 mg DOX/kg) v terapeutickem rezimu podani. Ucinnost noveho cytostatika byla porovnana s ucinnosti predchozi generace polymerniho cytostatika (linearni konjugat). |
Etrych T., Chytil P., Ulbrich K., Mrkvan T., Rihova B.: Roubovane vysokomolekularni konjugaty doxorubicinu s protinadorovou aktivitou a zpusob jejich vyroby. PV 2006 - 592
ISO
WIN ASC
