Oblasti výzkumu a historie oddělení

Prevence a léčba obezity jsou závažnými celosvětovými problémy. Zdravotní riziko obezity je dáno tím, že nadváha je často doprovázena kardiovaskulárními chorobami, diabetem 2. typu, hypertenzí a hyperlipidemií. Soubor těchto onemocnění je označován jako metabolický syndrom. Riziko vzniku doprovodných chorob při obezitě také významně závisí na rozložením tukové tkáně v těle. Zvláště nebezpečné je hromadění tuku v břišní dutině (tzv. abdominální typ obezity). Je pravděpodobné, že náchylnost k obezitě a k metabolickému syndromu se z části zakládá v době kolem porodu, vlivem výživy a dalších faktorů prostředí (metabolický imprinting).
         Dlouhodobým cílem výzkumu v Oddělení biologie tukové tkáně je charakterizovat biochemické dráhy ovlivňujích celkovou energetickou bilanci (a tedy náchylnost, resp. odolnost k obezitě) a rozložení tuku v těle. Zvláštní pozornost je věnována metabolismu samotné tukové tkáně. Práce vychází z dřívějších studií hnědé tukové tkáně prováděných v FGÚ zejména Dr Z. Drahotou a dalšími spolupracovníky, mezi které patřil od r. 1974 i Dr J. Kopecký. Výsledky J.K. (ve spolupráci s Dr. J. Houšťkem a dalšími kolegy) z let 1980-88 přispěly k charakterizaci ontogeneze hnědé tukové tkáně v perinatálním období u několika živočišných druhů. V roce 1990 byla ve spolupráci s Wenner-Gren Institute ve Stockholmu popsána diferenciace adipocytů hnědé tukové tkáně in vitro. V hnědé tukové tkáně vzniká teplo, díky přítomnosti tzv. odpřahujícího proteinu 1 (UCP1, z anglického "uncoupling protein"). UCP1 zprostředkovává přenos protonů přes vnitřní membránu mitochondrií a "odpřahuje" syntézu ATP od oxidačních pochodů dýchacího řetězce. UCP1 je markerem hnědotukových adipocytů.
         Pro ověření hypotézy, že odpřažení oxidační fosforylace v mitochondriích bílé tukové tkáně může vést k redukci nadváhy, vyvinul J.K. ve spolupráci s Dr. L.P. Kozakem v Jackson Laboratory (USA) tzv. aP2-Ucp1 transgenní myši (t.j. inbrední kmen myší s ektopickou expresí genu UCP1 z tukově specifického aP2 promotoru). Transgenní myši byly skutečně rezistentní vůči obezitě, zejména díky redukci podkožní tukové tkáně. Od roku 1993 jsou aP2-Ucp1 transgenních myši pěstovány a dále zkoumány v FGÚ (viz níže).
         Laboratoř vznikla v roce 1992 jako Oddělení tkáňových kultur, které bylo v roce 1999 přejmenováno na Oddělení biologie tukové tkáně. Oddělení pomáhali vytvářet MUDr Marie Baudyšová, CSc, RNDr Milada Horáková, CSc a RNDr Ivo Syrový, DrSc, kteří postupně odešli do důchodu a v průběhu let 1998-2001 ukončili svoji práci v ústavu. Výše uvedení pracovníci se zasloužili zejména o rozvoj metod pro pěstování buněk in vitro a zavedení mnoha biochemických analýz. Hlavním nosným projektem byla charakterizace fenotypu aP2-Ucp1 transgenních myší. Tento projekt byl základem pro zavedení moderních biochemických a molekulárně biologických metod včetně zakoupení odpovídajícího přístrojového vybavení. Výzkum byl/je financován za podpory domácích a zahraničních grantů (od Howard Hughes Medical Institute, March of Dimes Birth Defects Foundation , The Wellcome Trust a integrálních projektů EU - EXGENESIS a EARNEST). Významná je spolupráce se zahraničními firmami (Pfizer, USA; Pronova Biocare, a.s., Norsko). Práce se vzrůstající měrou opírá o zapojení postgraduálních i pregraduálních studentů. Od roku 2000 bylo oddělení součástí Centra integrované genomiky, od roku 2005 Centra aplikované genomiky (http://www.img.cas.cz/cag/).

Specifické cíle výzkumu
         V období 1995 - 2000 bylo hlavním výzkumným cílem ověřit, zda odpřažení oxidační fosforylace v bílé tukové tkáni může vést k redukci tělesného tuku, jak tomu napovídají výsledky získané studium transgenních myší. Tento výzkumný záměr získal velkou podporu v roce 1997, kdy byl objeven odpřahující protein 2 (UCP2, blízký homolog UCP1). UCP2 se nachází v bílé tukové tkáni a má vztah k obezitě. V poslední době se zejména snažíme zjistit zda energetický stav adipocytů a AMP-aktivovaná proteinová kináza (AMPK) v těchto buňkách ovlivňují metabolické vlastnosti tukové tkáně a její hromadění za přirozených podmínek jako jsou hladovění a další situace. Zkoumáme také úlohu odpřahujících proteinů v perinatálním vývoji tkání u savců, se zaměřením na nedonošené lidské novorozence. Chceme zjistit zda se UCP3 podílí na metabolickém imprintingu. Specifickou oblastí je výzkum mechanizmů, kterým polynenasycené mastné kyseliny z mořských ryb (n-3 PUFA) příznivě ovlivňují energetický metabolizmus a citlivost k inzulínu.

Výsledky
1. Odpřažením oxidační fosforylace v adipocytech je možné u myší omezit hromadění tuku v těle.
2. Odpřažení oxidační fosforylace v bílé tukové tkáni stimuluje biogenezu mitochondrií, snižuje lipogenezu a katecholaminy-indukovanou lipolýzu v adipocytech a zvyšuje metabolický obrat, díky stimulaci AMPK.
3.U savčích fétů jsou hlavním místem exprese genu UCP2 játra, exprese je lokalizována v Kupfferových buňkách a po narození klesá, což naznačuje význam UCP2 pro immunitní systém a/nebo hematopoézu.
4. Pro indukci exprese genu UCP3 v kosterním svalu lidských novorozenců jsou nezbytné lipidy přijímané potravou, indukovatelnost genu závisí na gestačním věku v době porodu a je velmi nízká u dětí narozených před dvacátým šestým týdnem těhotenství.
5. Preventivní působení n-3 PUFA na hromadění tuku v těle a rezistenci k inzulínu souvisí s indukcí oxidace lipidů v tukové tkáni a vyplavováním adiponectinu z tukových buněk.

Další aktivity
Organizace 13th European Congress on Obesity v roce 2004 v Praze a satelitního symposia Indirect Calorimetry in Rodent Models: Applications to Studies of the Metabolic Syndrome.

Publications