Apr MAY Jun 1 2009 2010 2011 1 capture 1 May 10 - 1 May 10

Close Help

Anotace 1

Roubované vysokomolekulární konjugáty doxorubicinu pro léčbu pevných nádorů

Tomáš Etrych, Petr Chytil, Karel Ulbrich, Tomáš Mrkvan, Blanka Říhová

Autoři navrhli strukturu a syntetizovali polymerní kancerostatika určená pro léčbu pevných nádorů. Polymerní léčiva jsou konstruována tak, že vysokomolekulární větvená vodorozpustná struktura zajišťuje prodlouženou dobu cirkulace neaktivního cytostatika v organizmu, zvýšené ukládání konjugátu v pevných nádorech díky EPR efektu (enhanced permeability and retention) a specifickou aktivaci (uvolnění) cytostatika v nádoru hydrolýzou, jejíž rychlost je řízena pH prostředí. Následná hydrolytická, enzymatická a nebo reduktivní degradace polymerního skeletu pak zajistí eliminaci polymerních komponent z organizmu glomerulární filtrací (ledvinami).

Struktura polymerního léčiva je volena tak, že sestává z hlavního polymerního řetězce tvořeného kopolymerem HPMA nesoucího doxorubicin připojený pH citlivou hydrolyticky štěpitelnou vazbou. Na tento řetězec jsou roubovány další řetězce HPMA kopolymeru rovněž nesoucí doxorubicin připojený stejnou hydrolyticky labilní vazbou. Polymerní rouby jsou připojeny k hlavnímu řetězci vazbami štěpitelnými v cílové nádorové buňce, a to buď enzymaticky, hydrolyticky a nebo reduktivně štěpitelnou disulfidovou vazbou. Molekulová hmotnost hlavního řetězce i polymerních roubů je volena tak, aby tyto polymery mohly být vyloučeny z organizmu filtrací přes ledviny, po spojení do vysokomolekulární roubované struktury však vyloučeny být nemohou, cirkulují v krevním řečišti a ukládají se v pevných nádorech. Po průniku do nádorové buňky pinocytosou dojde v důsledku změny pH k uvolnění aktivního cyto­statika a později i k degradaci polymerního skeletu na původní fragmenty vylouči­telné z organizmu. Reálnost výše navrženého mechanizmu působení poly­mer­ních léčiv s roubo­vanou polymerní strukturou autoři ověřili v prostředí modelu­jícím poměry v krev­ním řečišti i živočišné buňce a mimořádnou proti­nádorovou aktivitu polymer­ního léčiva pak prokázali v in vivo pokusech u myší s inoku­lo­va­ným modelovým nádorem.

Přežívání myší s inokulovaným nádorem myšího EL 4 T-buněčného lymfomu po jednorázovém podání nového polymerního cytostatika roubovaného typu (ekvivalent 15 mg DOX/kg) v terapeutickém režimu podání. Účinnost nového cytostatika byla porovnána s účinností předchozí generace polymerního cytostatika (lineární konjugát).

Etrych T., Chytil P., Ulbrich K., Mrkvan T., Říhová B.: Roubované vysokomolekulární konjugáty doxorubicinu s protinádorovou aktivitou a způsob jejich výroby. PV 2006 - 592

ISO