Historie výzkumu v Oddělení biologie tukové tkáně

V návaznosti na tradici výzkumu hnědé tukové tkáně ve Fyziologickém ústavu, se Jan Kopecký angažoval v počátečních studiích vývojových změn a termogenní funkce této tkáně (spolupráce s B. Cannon a J. Nedergaardem ve Wenner-Gren Institute ve Stockholmu). Podařilo se také popsat úlohu různých mitochondriálních odpřahovacích proteinů (UCPs) během perinatálního vývoje savčích tkání, včetně významu jejich deficience u předčasně narozených dětí. Ve spolupráci s L. Kozakem (Jackson Laboratory, ME, USA), se podařilo prokázat, že ektopická exprese UCP1 v bílé tukové tkáni transgenních myší vede k disipaci energie, jež brání rozvoji obezity. (J. Kopecky et al, 1995, J. Clin. Invest.). V letech 1995 - 2005 byl proto v Oddělení systematicky studován mechanismus zapříčiňující štíhlý fenotyp transgenních myší (práce J.K., M. Rossmeisla, P. Flachse, P. Janovské, Z. Hodného, I. Syrového, F. Baumruka, J. Šponarové, O. Horákové, O. Kudy, a dalších kolegů), což přispělo k odhalení role AMP-aktivované kinázy (AMPK) v regulaci lipidového a energetického metabolismu tukové tkáně. Obecnou strategií uplatňovanou ve všech výzkumných projektech řešených v Oddělení je ověřovat výsledky z pokusů na myších v pokusech in vitro, s cílem poznat a ověřit biologické mechanismy, a poznatky pak využít v navazujících klinických studiích. Spolupráce s malými průmyslovými společnostmi jsou základem efektivního aplikovaného výzkumu.

Hlavní úspěchy a současné zájmy

1. Popis blahodárných účinků n-3 polynenasycených mastných kyselin mořského původu (omega 3) v prevenci a léčbě obezity a nemocí s ní spojených na myším modelu metabolického syndromu. Identifikace základních mechanismů jejich působení, zejména aktivace osy adiponektin-AMPK, nárůstu oxidace lipidů v mitochondriích bílé tukové tkáně, snižování chronického zánětu tkáně a inhibice proliferace tukových buněk [refs. (1-8)].

2. Výzkum možností kombinované léčby metabolického syndromu, konkrétně užití omega 3 v potravě k posílení účinků anti-diabetických léčiv (thiazolidindionů; TZD) nebo kalorické restrikce (CR) (9-14)].

3. Klinický pokus s kombinovanou léčbou obézních a diabetických pacientů s využitím omega 3 a pioglitazonu (léčiva ze skupiny TZD) (n=60; probíhající studie; ve spolupráci s T. Pelikánovou z Centra Diabetologie, IKEM, Praha).

4. Zvýšená metabolická účinnost omega 3 ve formě fosfolipidů oproti triglyceridům v myším modelu metabolického syndromu (patrně v závislosti na modulaci aktivity endokanabinoidního systému v bílé tukové tkáni) [ref. (15)].

Výsledky týkající se mechanistických aspektů účinků omega 3 byly dvakrát zařazeny mezi nejvýznamnější práce Akademie věd České republiky (v letech 2009 a 2011).

Používané metodické přístupy

Dietní a farmakologické experimenty jsou prováděny na laboratorních myších (vlastní zvěřinec s kapacitou přibližně 1500 myší). Využívá se přitom komplexního fenotypizování myší in vivo (včetně využití systému pro nepřímou kalorimetrii, hyperinzulinemického-euglycemického zámku, in vivo analýzy tělesného složení, a behaviorálních testů) a dále pokročilých analytických metod (metabolomická analýza a komplexní studium genové exprese).

Podpora

Četné granty od domácích agentur (řešitel J.K. a kolegové), rovněž jako partner v Centru pro aplikovanou genomiku (2005-2011; http://www.img.cas.cz/cag/); mezinárodně financované projekty (řešitel J.K.: Howard Hughes Medical Institute; March of Dimes Birth Defect Foundation, Wellcome Trust, EFSD); zapojení do projektů EU (6FP, 2005-2010: EXGENESIS a EARNEST; 7FP, 2010-dosud: BIOCLAIMS a DIABAT); spolupráce s podniky (Pfizer Inc., CN, USA; Pronova BioPharma, Oslo, Norway; EPAX A.S., Oslo, Norway; Metabolic Solution Development Company, Kalamazoo, USA; Vidia s.r.o., Praha, Česká republika; a Schoeller Pharma, Praha, Česká republika).

Reference
(pro úplný seznam publikovaných prací viz Publikace)

1. Ruzickova,J., Rossmeisl,M., Prazak,T., Flachs,P., Sponarova,J., Vecka,M., Tvrzicka,E., Bryhn,M., and Kopecky,J. 2004. Omega-3 PUFA of marine origin limit diet-induced obesity in mice by reducing cellularity of adipose tissue. Lipids 39:1177-1185.

2. Flachs,P., Horakova,O., Brauner,P., Rossmeisl,M., Pecina,P., Franssen-van Hal,N.L., Ruzickova,J., Sponarova,J., Drahota,Z., Vlcek,C., Keijer, J., Houstek, J., and Kopecky, J. 2005. Polyunsaturated fatty acids of marine origin upregulate mitochondrial biogenesis and induce beta-oxidation in white fat. Diabetologia 48:2365-2375.

3. Flachs,P., Mohamed-Ali,V., Horakova,O., Rossmeisl,M., Hosseinzadeh-Attar,M.J., Hensler,M., Ruzickova,J., and Kopecky, J. 2006. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed high-fat diet. Diabetologia 49:394-397.

4. Rossmeisl,M., Jelenik,T., Jilkova,Z., Slamova,K., Kus,V., Hensler,M., Medrikova,D., Povysil,C., Flachs,P., Mohamed-Ali,V., Bryhn M, Berge K, Holmeide AK, and Kopecky J. 2009. Prevention and reversal of obesity and glucose intolerance in mice by DHA derivatives. Obesity 17:1023-1031.

5. van Schothorst,E.M., Flachs,P., Franssen-van Hal,N.L., Kuda,O., Bunschoten,A., Molthoff,J., Vink,C., Hooiveld,G.J., Kopecky,J., and Keijer,J. 2009. Induction of lipid oxidation by polyunsaturated fatty acids of marine origin in small intestine of mice fed a high-fat diet. BMC. Genomics 10:110.

6. Kopecky,J., Rossmeisl,M., Flachs,P., Kuda,O., Brauner,P., Jilkova,Z., Stankova,B., Tvrzicka,E., and Bryhn,M. 2009. n-3 PUFA: bioavailability and modulation of adipose tissue function. Proc. Nutr. Soc. 68:361-369.

7. Jelenik,T., Rossmeisl,M., Kuda,O., Jilkova,Z.M., Medrikova,D., Kus,V., Hensler,M., Janovska,P., Miksik,I., Baranowski,M.. Gorski J, Hébrard S, Jensen TE, Flachs P, Hawley S, Viollet B, and Kopecky J. 2010. AMP-activated protein kinase {alpha}2 subunit is required for the preservation of hepatic insulin sensitivity by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabetes 59:2737-2746.

8. Hensler,M., Bardova,K., Jilkova,Z.M., Wahli,W., Meztger,D., Chambon,P., Kopecky,J., and Flachs,P. 2011. The inhibition of fat cell proliferation by n-3 fatty acids in dietary obese mice. Lipids Health Dis. 10:128.

9. Kunesova,M., Braunerova,R., Hlavaty,P., Tvrzicka,E., Stankova,B., Skrha,J., Hilgertova,J., Hill,M., Kopecky,J., Wagenknecht,M., Hainer, H., Matoulek, M., Parizkova, J, Zak, A., and Svacina, S. 2006. The influence of n-3 polyunsaturated fatty acids and very low calorie diet during a short-term weight reducing regimen on weight loss and serum fatty acid composition in severely obese women. Physiol Res. 55:63-72.

10. Kuda,O., Stankova,B., Tvrzicka,E., Hensler,M., Jelenik,T., Rossmeisl,M., Flachs,P., and Kopecky,J. 2009. Prominent role of liver in elevated plasma palmitooleate levels in response to rosiglitazone in mice fed high-fat diet. J. Physiol Pharmacol. 60:135-140.

11. Kuda,O., Jelenik,T., Jilkova,Z., Flachs,P., Rossmeisl,M., Hensler,M., Kazdova,L., Ogston,N., Baranowski,M., Gorski,J., Janovska P, Kus V, Polak J, Mohamed-Ali V, Burcelin R, Cinti S, Bryhn M, and Kopecky J. 2009. n-3 Fatty acids and rosiglitazone improve insulin sensitivity through additive stimulatory effects on muscle glycogen synthesis in mice fed a high-fat diet. Diabetologia 52:941-951.

12. Kus,V., Flachs,P., Kuda,O., Bardova,K., Janovska,P., Svobodova,M., Jilkova,Z.M., Rossmeisl,M., Wang-Sattler,R., Yu,Z., Illig T, and Kopecky J. 2011. Unmasking differential effects of rosiglitazone and pioglitazone in the combination treatment with n-3 fatty acids in mice fed a high-fat diet. Plos One 6:e27126.

13. Flachs,P., Ruhl,R., Hensler,M., Janovská,P., Zouhar,P., Kus,V., Macek,J.Z., Papp,E., Kuda,O., Svobodova,M.. Rossmeisl M, Tsenov G, Mohamed-Ali V, and Kopecky J. 2011, Synergistic induction of lipid catabolism and anti-inflammatory lipids in white fat of dietary obese mice in response to calorie restriction and n-3 fatty acids . Diabetologia 54:2626-2638. .

14. Horakova O, Medrikova D, van Schothorst EM, Bunschoten A, Flachs P, Kus V, Kuda O, Bardova K, Janovska P, Hensler M, Rossmeisl M, Wang-Sattler R, Prehn C, Adamski J, Illig T, Keijer J, Kopecky J. 2012. Preservation of metabolic flexibility in skeletal muscle by a combined use of n-3 PUFA and rosiglitazone in dietary obese Mice. PLoS ONE - accepted

15. Rossmeisl M, Macek Jilkova Z, Kuda O, Jelenik T, Medrikova D, Stankova B, Kristinsson B, Haraldsson GG, Svensen H, Stoknes I, Sjövall P, Magnusson Y, Balvers MGJ, Verhoeckx KCM, Tvrzicka E, Bryhn B, and Kopecky J. 2012. Metabolic effects of n-3 PUFA as phospholipids are superior to triglycerides in mice fed a high-fat diet: possible role of endocannabinoids. PLoS ONE 7(6): e38834. doi:10.1371/journal.pone.0038834

Publikace