Nadějný farmakologický přístup pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění (9.7. 2019)

Epoxyeikosatrienové kyseliny (EETs), metabolity kyseliny arachidonové syntetizované enzymem cytochrom P450 epoxygenázou, představují nadějný farmakologický přístup v léčbě řady kardiovaskulárních onemocnění. V naší studii jsme analyzovali vliv EET-B, nového orálně aktivního analogu 14,15-EET, na rozvoj srdečního selhání po infarktu myokardu u spontánně hypertenzních potkanů (SHR), preklinického modelu esenciální hypertenze. SHR byli jak před, tak po infarktu myokardu léčeni  EET-B. Na konci experimentu byla analyzována funkce levé komory, míra srdeční fibrózy a zánětu. Vzhledem k tomu, že EETs mohou snižovat rozvoj srdečního selhání aktivací enzymu hem oxygenázy-1, stanovili jsme jeho expresi ve viabilních myocytech srdce vystaveného infarktu. Zjistili jsme, že chronické podávání EET-B významně zpomalilo rozvoj postischemické dysfunkce levé komory, zvýšilo imunopozitivitu hem oxygenázy-1 v kardiomyocytech ovlivněných infarktem a snížilo míru fibrózy a zánětu. Tyto výsledky ukazují, že EETs analog EET-B má terapeutický potenciál pozitivně ovlivnit nežádoucí remodelaci srdce u SHR potkanů po infarktu myokardu.

8.Neckář, Jan - Khan, M. A. H. - Gross, G. J. - Cyprová, Michaela - Hrdlička, Jaroslav - Kvasilová, A. - Falck, J. R. - Campbell, W. B. - Sedláková, Lenka - Škutová, Šárka - Olejníčková, Veronika - Gregorovičová, Martina - Sedmera, David - Kolář, František - Imig, J. D. Epoxyeicosatrienoic acid analog EET-B attenuates post-myocardial infarction remodeling in spontaneously hypertensive rats. Clinical science. Roč. 133, č. 8 (2019), s. 939-951. ISSN 0143-5221, IF: 5,237 (2018).

Malé množství dusičnanů nebo šťávy z červené řepy může pomoci zabránit vzniku hypertenze při zvýšeném příjmu soli (4.4. 2019)

Epidemiologické studie ukazují, že zvýšený výskyt vysokého krevního tlaku je z velké části spojen s vyšším příjmem soli v potravě.

Proto lékaři a odborníci na výživu doporučují snížit příjem soli a zároveň zvýšit příjem draslíku.  Bylo zjištěno, že diety s molárním poměrem draslíku k sodíku obsaženému v kuchyňské soli 1:1 nebo větším, snižují riziko vývinu hypertenze. Takové diety obsahují především čerstvou zeleninu, ovoce, luštěniny, celozrnné pečivo, mléčné výrobky a rybí nebo drůbeží maso. Avšak během posledních desetiletí jen málo lidí dokázalo nebo bylo ochotných dostatečně změnit své stravovací návyky, aby splnili doporučený poměr draslíku k sodíku. Nové strategie, které by umožnily prevenci hypertenze bez omezení příjmu soli, by proto byly klinicky velmi přínosné. Protože výše zmíněné diety díky vysokému podílu některých druhů zeleniny obsahují kromě draslíku také zvýšené množství dusičnanů, které rovněž snižují krevní tlak, je možné, že k prevenci vývinu hypertenze přispívá významně právě zvýšený příjem dusičnanů.

Vědci z Fyziologického ústavu AV ČR, Kalifornské univerzity v San Francisku a Michiganské státní univerzity testovali u tzv. Dahlových potkanů, nejvíce užívaného zvířecího modelu hypertenze vyvolané vysokým příjmem soli, podání 1% roztoku soli, ke kterému přidali malé množství buď dusičnanu sodného nebo šťávy z červené řepy, aby byl poměr soli a dusičnanu v roztocích větší než 100:1. V obou případech nedošlo ke zvýšení krevního tlaku na rozdíl od kontrolních potkanů, kteří dostávali k pití pouze 1% roztok soli a vyvinuli hypertenzi.

Protože některé listnaté zeleniny (rukola, špenát) a kořenové zeleniny (červená řepa) mají vysoké koncentrace dusičnanů, bylo by možné do jídel a přísad s vysokým obsahem soli, jako jsou například sojové nebo barbecue omáčky, přidat velmi malé množství například koncentrátu červené řepy, aniž by se změnily chuťové vlastnosti těchto slaných jídel. Jednalo by se o bezpečnou a jednoduchou strategii pro snížení rizika vývinu hypertenze při vyšším příjmu soli.

Účinky dusičnanu sodného a šťávy z červené řepy na zvýšení krevního tlaku způsobeném příjmem soli. A, Časový průběh 24 hodinových průměrů systolického krevního tlaku. B, Časový průběh 24 hodinových průměrů diastolického krevního tlaku. C, Průměrné změny systolického krevního tlaku vyvolané příjmem soli. D, Průměrné změny diastolického krevního tlaku vyvolané příjmem soli. *P < 0.05.

Morris Jr, R. Curtis - Pravenec, Michal - Šilhavý, Jan - DiCarlo, E. Stephen - Kurtz, W. Theodore: Small amounts of inorganic nitrate or beetroot provide substantial protection from salt-induced increases in blood pressure. Hypertension. Roč. 73, 2019. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12234. [Epub ahead of print]. ISSN 0194-911X, IF: 6.857.

Střevní mikrobiom ovlivňuje expresi genů účastnících se stresové odpovědi u chronicky stresovaných myší (11.2. 2019)

Vědci z Fyziologického a Mikrobiologického ústavu AV ČR ukázali, že absence mikroorganismů u myší má za následek změnu chování v sociálním konfliktu a změny exprese genů regulujících stresovou odpověď při chronickém stresu.

Slizniční povrchy i trávicí systém savců jsou přirozeně osazeny mikroorganismy, které se souhrnně označují jako mikrobiom. Podstatnou část mikrobiomu tvoří bakterie, z nichž některé produkují celou řadu chemických látek, například hormony, či některé neuropřenašeče, jejichž pomocí mohou komunikovat s hostitelem, jak lokálně, tak i na úrovni celého organismu. Narušení střevního mikrobiomu je popsáno v souvislosti s řadou imunitních a neuropsychiatrických onemocnění. Jedním z případů, kdy dochází k narušení rovnováhy mezi hostitelským organismem a mikrobiomem je stres.

Stresová reakce směřuje k zachování homeostázi organismu čelícího nebezpečí aktivací celé řady mechanismů. Mezi nejdůležitější patří aktivace sympatoadrenálního systému a osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Krátkodobý stres není ze své podstaty škodlivý. Problém nastává v případech, kdy je stres příliš častý, nebo je zvýšena individuální citlivost organismu.

Pro studium vlivu mikrobiomu na organismus jsou využívány myši chované ve sterilních podmínkách, které mikrobiální osazení postrádají. Je známo, že absence mikrobiomu mění chování zvířat a může změnit odpověď na akutní stres. Ve spolupráci s kolegy z Mikrobiologického ústavu AV ČR jsme se zaměřili na vliv chronického psychosociálního stresu v nepřítomnosti mikrobiomu. Naše výsledky ukázaly, že absence mikrobiomu ovlivňuje chování myší v sociálním konfliktu (obr. 1). Zároveň absence mikrobiomu ovlivňuje expresi genů kódujích proteiny podílející se na regulaci stresové odpovědi v nadledvině (obr. 2), lokální parakrinní signalizaci v tlustém střevu a expresi cytokinů v mesenteriálních lymfatických uzlinách a tlustém střevu. Tato práce přispívá k pochopení mechanismů vzájemné komunikace mezi střevním mikrobiomem a mozkem hostitele, zejména ve vztahu k regulaci stresové odpovědi při chronickém stresu.

Obr. 1.Čas strávený v jednotlivých složkách defenzivního chování (vzpřímená pozice (upright posture), freezing, útěk (escape/flight)) a celkový čas strávený defenzivním chováním (total defensive behavior) při sociálním konfliktu u konvenčních (SPF) a bezmikrobních (GF) myší. Data jsou uvedena jako průměry ± SEM; *P < 0.05,

Obr. 2. Exprese genů kódujících enzymy syntézy steroidů, biogeneze katecholaminů a metabolismu glukokortikoidů v nadledvině v odpovědi na psychosociální stres u konvenčních (SPF) a bezmikrobních (GF) myší. MC2R, melanokortinový receptor 2 (receptor pro ACTH); StAR, steroidogenic acute regulatory protein (protein regulující akutní streoidogenezi); Cyp11a1, cholesterol side-chain cleavage enzyme (enzym katalyzující odštěpení postranního řetězce cholesterolu); TH, tyrosin hydroxyláza; PNMT, phenylethanolamin N-methyltransferáza; 11HSD1 and 11HSD2, 11b-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 and typu 2. Data jsou uvedena jako průměry ± SEM; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

Vodička, Martin - Ergang, Peter - Hrnčíř, Tomáš - Mikulecká, Anna - Kvapilová, Pavlína - Vagnerová, Karla - Šestáková, Blanka - Fajstová, Alena - Hermanová, Petra - Hudcovic, Tomáš - Kozáková, Hana - Pácha, Jiří: Microbiota affects the expression of genes involved in HPA axis regulation and local metabolism of glucocorticoids in chronic psychosocial stress. Brain Behavior and Immunity. Roč. 73, Oct 2018 (2018), s. 615-624. ISSN 0889-1591, IF: 6.306, 2017.

Sladění cirkadiánních hodin matek a jejich potomků může pomoci předcházet vzniku srdeční choroby (9.1. 2019)

Vědci z Fyziologického ústavu AV ČR zjistili, že péče poskytovaná matkou může mít vliv na cirkadiánní hodiny a zdraví potomků po narození. Mateřská péče může upravit chod cirkadiánních hodin u potomků a tím zabránit rozvoji závažných chorob souvisejících s životním stylem, jako jsou srdeční onemocnění.

Tělo má vnitřní cirkadiánní hodiny, které řídí režim spánku a bdění během 24 hodin, a které jsou důležité pro správné seřízení mnoha procesů v našem těle podle denní doby, tj. podle světelného režimu. Poruchy těchto mechanismů mohou vést ke špatnému zdravotnímu stavu, jako jsou srdeční a metabolická onemocněná a řada dalších chorob.

Vztah mezi matkou a potomstvem je velmi důležitý pro zdraví jedince později v dospělosti. Jedná se o první studii, která poskytla přesvědčivý důkaz, že cirkadiánní chování matky může pozitivně ovlivnit pravděpodobnost vzniku onemocnění u potomků. Poskytnutí lepší mateřské péče nejen výrazně snížilo abnormality v cirkadiánním systému, ale také vedlo k nižší pravděpodobnosti rozvoje srdečních chorob.

Studie byla provedena na dvou kmenech laboratorních potkanů, které se odlišovaly kvalitou mateřské péče a nastavením jejich cirkadiánních hodin vzhledem k vnějšímu cyklu dne a noci. Účinek mateřské péče poskytnuté genetickou matkou byl srovnáván s vlivem péče poskytnuté náhradní matkou. Mláďata buď měla pozměněný cirkadiánní systém a byla geneticky předurčena k rozvoji nemoci v dospělosti, anebo byla zdravými kontrolami.

Vědci testovali vliv mateřské péče na hodiny mláďat před a po odstavu a následně v dospělosti, kdy u potomků sledovali její vliv na pohybovou aktivitu, srdeční frekvenci a krevní tlak. Správná mateřská péče poskytovaná mláďatům, která byla geneticky predisponována k rozvoji onemocnění, vedla ke zlepšení funkce jejich cirkadiánních hodin a zabránila nárůstu srdeční frekvence v dospělosti.

Tyto výsledky poukazují na skutečnou možnost snížit abnormality cirkadiánních hodin u potomků, a tím omezit rozvoj závažných onemocnění. Budoucí výzkum bude zaměřen na podrobnější pochopení toho, jak narušený cirkadiánní systém přispívá k progresi onemocnění. Tento výzkum může pomoci pochopit podstatu závažných onemocnění souvisejících s životním stylem u lidí žijících v moderní společnosti.

Olejníková, Lucie - Polidarová, Lenka - Behuliak, Michal - Sládek, Martin - Sumová, Alena: Circadian alignment in a foster mother improves the offspring's pathological phenotype.  Journal of Physiology. Roč. 596, č. 23 (2018), s. 5757-5775. ISSN 0022-3751, IF: 4.540, 2017.

Podávání léku na epilepsii - gabapentinu - snižuje krevní tlak prostřednictvím útlumu sympatického nervového přenosu (6.12. 2018)

Naše studie odhalila významnou úlohu sympatického nervového systému při snížení krevního tlaku po akutním podávání antiepileptika gabapentinu u spontánně hypertenzních potkanů (SHR), což je nejpoužívanější experimentální model lidské hypertenze.

Gabapentin (GBP) je lék určený k léčbě epilepsie, který se často také využívá jako analgetikum při léčbě chronické neuropatické bolesti. Gabapentin působí jako inhibitor napěťově řízených vápníkových kanálů (VDCC) obsahujících podjednotku α2δ. Tyto kanály  hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku u savců – zvýšený tonus hladké svaloviny cév je zajišťován pomocí VDCC typu L, zatímco zvýšená aktivita sympatického nervového systému pomocí VDCC typu N. Sympatický nervový systém hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku a jeho zvýšená aktivita byla pozorována nejen u různých modelů experimentální hypertenze ale také u lidí trpících hypertenzí. Klíčové výsledky naší studie ukazují, že akutní podání gabapentinu snižuje krevní tlak a srdeční frekvenci více u SHR než u kontrolních normotenzních WKY potkanů (Obr. 1).Hypotenzní účinek gabapentinu je doprovázen snížením několika nepřímých indikátorů sympatické nervové aktivity. V souladu s předchozími výsledky sympatektomie (vyřazení sympatického nervového systému) zabránila snížení krevního tlaku vyvolaného podáním gabapentinu (Obr. 1). Tato zjištění naznačují, že podávání gabapentinu snižuje krevní tlak u SHR hlavně prostřednictvím útlumu sympatického nervového přenosu. U pacientů léčených gabapentinem je proto třeba brát účinky na snížení krevního tlaku v úvahu.

Obr. 1 Vliv intravenózního podání gabapentinu na střední arteriální tlak (MAP) u kontrolních (Control) nebo sympatektomovaných (s vyřazeným sympatickým nervovým systémem, Sympx) SHR a WKY potkanů. Svislá tečkovaná čára představuje čas podání gabapentinu.

Behuliak, Michal - Bencze, Michal - Polgárová, Kamila - Kuneš, Jaroslav - Vaněčková, Ivana - Zicha, Josef. Hemodynamic Response to Gabapentin in Conscious Spontaneously Hypertensive Rats: The Role of Sympathetic Nervous System. Hypertension 2018, roč. 72, 3, p. 676-685 . IF = 6.823