Projekty

Antivirotika
Systematický výzkum nových typů antivirotik je zaměřený zejména na identifikaci látek účinných proti mutantním virovým kmenům, které jsou resistentní vůči běžné terapii. Cílem projektu je také vývoj potenciálních léčiv dosud obtížně léčitelných virových onemocnění (např. HIV, HCV). Aktivita acyklických fosfonátů nukleosidů (ANP), ve kterých je nukleobáze lineárně propojena s fosfonovou skupinou, je založena na strukturní podobnosti s přirozeně se vyskytujícími metabolity. ANP jsou úspěšnými vůdčími strukturami pro vývoj léčiv zejména vzhledem k jejich vysoké flexibilitě, absenci labilní glykosidické vazby a enzymatické i chemické stabilitě fosfonátů oproti fosfátové esterové skupině. Jejich schopnost prostupovat buněčnou membránou, a farmakologické vlastnosti mohou být dále zlepšeny převedením na vhodná proléčiva, která mohou být navíc cílena pouze do specifických tkání. Je studován vliv různých strukturních změn v oblasti heterocyklické báze i acyklického řetězce na toxicitu a biologickou aktivitu. Testování širokého spektra protivirových aktivit probíhá ve spolupráci s Rega Institutem (Katholic University Leuven, Belgie) a se společností Gilead Sciences (USA).

Acyklické fosfonáty nukleosidů s protimalarickým účinkem
Parazit Plasmodium falciparum (Pf) působící malárii je při syntéze purinových mononukleotidů zcela závislý na enzymu záchranného mechanismu purinů hypoxanthin-guanin-xanthin fosforibosyltransferáze (HGXPRT). Lidský organismus naproti tomu využívá i de novo syntézu mononukleotidů a je tedy na záchranném purinovém mechanismu méně závislý. Na tomto principu je založen projekt vývoje inhibitorů PfHGXPRT, které by zabránily množení parazita a byly netoxické pro jeho hostitele. Acyklické fosfonáty nukleosidů (ANPs) jsou strukturními analogy přirozeného nukleotidového produktu enzymové reakce. Cílem projektu je návrh a syntéza ANPs s různým typem řetězce spojujícího purinovou bázi a fosfonovou funkci, které by byly účinnými a selektivními inhibitory PfHGXPRT a mohly se tak stát základem pro vývoj antimalarik. Studium inhibiční aktivity cílových ANPs probíhá ve spolupráci s laboratoří Dr. Luka W. Guddata (Universita Queensland, Brisbane, Australie).

Imunomodulační látky
Objem produkce oxidu dusnatého (NO) je velmi závislý na cytokiny zprostředkované aktivaci inducibilní NO syntázy (iNOS). Měření produkce NO se využívá při testování aktivity nových látek. Některé acyklické fosfonáty nukleosidů jsou známými aktivátory iNOS s in vitro a in vivo imunomodulační aktivitou. Ve spolupráci s Dr. Z. Zídkem (Ústav experimentální medicíny, Akademie věd, Praha) studujeme efekt strukturních modifikací analogů složek nukleových kyselin na tvorbu cytokinů s cílem vyvinout efektivní a selektivní látky s cytokinovou a anticytokinovou aktivitou.

Inhibitory Toxoplasma gondii S-adenosyl-L-homocystein hydrolázy
Toxoplasma gondii je dvouhostitelský intracelulární parazit, jehož konečným hostitelem jsou kočky. Toxoplasmózou je infikována 1/3 lidské populace. Enzym S-adenosyl-L-homocystein hydroláza (SAHH) regulující methioninový cyklus je studován jako potenciální cíl pro vývoj nových protiparazitických léků. Ve skupině profesora A. Holého byl objeven kompetitivní inhibitor lidské SAHH S-dihydroxypropyladenin ((S)-DHPA), využívaný jako antiherpetické léčivo. Současný projekt ve spolupráci s Oddělením tropické medicíny (1. Lékařská fakulta, Karlova universita, Praha) a Národní referenční laboratoří pro toxoplasmózu (Praha) se zabývá analogy nukleosidů odvozených od DHPA v souvislosti s objasněním rozdílů ve vazebném místě substrátu mezi hostitelskou a parazitickou formou SAHH a identifikací nových selektivních inhibitorů tohoto enzymu.

Inhibitory Mycobacterium tuberculosis thymidylát kinázy
Mycobacterium tuberculosis thymidylát kináza (TMPKmt) je zajímavým cílem pro vývoj nových látek proti tuberkulóze. Katalyzuje přeměnu dTMP na dTDP s využitím ATP jako hlavního zdroje fosforylové skupiny. V rámci nového společného projektu s biochemickými skupinami ÚOCHB hledáme účinné inhibitory TMPKmt, založené na analogách složek nukleových kyselin, jako výchozí struktury pro další optimalizaci.