Neuroaktivní steroidy

Syntéza pozitivních a negativních modulátorů NMDA receptoru

N-Methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory jsou receptory pro excitační neurotransmiter, kyselinu glutamovou. Jsou přítomné ve všech částech CNS a nezbytné pro její funkci. Jejich úloha je spojena s pamětí, učením a mentální výkonností. Činnost NMDA receptorů je modulována různými endogenními i exogenními ligandy. Důležitou skupinou takových endogenních ligandů jsou i sulfáty některých steroidů. Naneštěstí jejich nestabilita vůči metabolické degradaci a nízká bio-dostupnost omezují možnosti jejich in vivo použití. Nalezení účinného derivátu s lepšími farmakologickými vlastnostmi při zachování aktivity by mohlo významně ovlivnit průběh degenerativních chorob a dalších neurologických i psychiatrických onemocnění.

Neuroaktivní steroidy

Syntéza positivních allosterických modulátorů GABA_A receptoru

Dalším cílem pro návrhy nových neuroaktivních steroidů je receptor γ-aminomáselné kyseliny (GABA). Je to nejvíce zastoupený receptor v nervové tkáni. GABA je inhibiční neurotransmiter s vlivem na bolest, depresi, epilepsii, atd. Endogenní neurosteroid pro tento receptor, 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on, reguluje funkci GABA receptoru podobně jako barbituráty nebo benzodiazepiny. Omezením je rychlá metabolická degradace a nízká rozpustnost ve vodě. Syntéza nových jednoduchých neurosteroidních analogů se zvýšenou metabolickou stabilitou je cílem našeho projektu. Výsledkem předběžných pokusů jsou 4 nedávno publikované farmakoforické hypotézy.

Steroidy pro další biomedicínské aplikace

Nově i dříve připravené steroidy jsou ve spolupráci s dalšími vědeckými institucemi testovány na protinádorovou, antivirovou, antibakterální aktivitu, aktivní transport působků, vliv na fenotyp vybraných buněčných linií. Struktury se zajímavou úrovní aktivity jsou předlohou pro syntézy další generace produktů. Do této oblasti patří i syntéza fluorescenčně značených steroidů pro aplikaci ve vybraných studiích.