Nová publikace v časopisu Nature
„Endonukleáza G jako nová genetická determinanta hypertrofie levé srdeční komory a mitochondriálních funkcí“ je název objevné publikace v časopise Nature, o kterou se zasloužili i čtyři vědci z Fyziologického ústavu AV ČR – Michal Pravenec, Václav Zídek, František Papoušek a František Kolář. Práce je výsledkem široké mezinárodní spolupráce. Navazuje na grantové projekty řešené v 6. a 7. rámcovém programu EU – EURATools a EURATRANS, na nichž se podílejí i laboratoře dalších spoluautorů článku, především z Imperial College v Londýně.
Hypertrofie levé komory srdeční vzniká jako kompenzace zvýšené hemodynamické zátěže, například
při systémové hypertenzi, přičemž náchylnost ke vzniku hypertrofie je podmíněna do značné míry
geneticky. Chronická hypertrofie zvyšuje riziko srdečního selhání a předčasné smrti. Celogenomové
asociační studie u lidí zatím neodhalily geny odpovědné za geneticky podmíněnou predispozici k
hypertrofii, a proto se vkládají naděje do studia zvířecích modelů.
Spontánně hypertenzní potkani kmene SHR patří mezi nejčastěji používané modely lidské
esenciální hypertenze a s ní spojené hypertrofie levé srdeční komory. Pro odhalení odpovědných genů
byl kmen SHR zkřížen s kmenem Brown Norway (BN), který má normální krevní tlak i hmotnost levé
komory. Pomocí vazebných studií u SHR x BN kříženců byl na chromozomu 3 zjištěn lokus
kvantitativních znaků podmiňující variabilitu ve hmotnosti levé komory. Kříženci s SHR variantou
měli vyšší hmotnost levé komory, větší kardiomyocyty a zhoršenou srdeční funkci.
Vazebnými a sekvenačními analýzami bylo zjištěno, že odpovědným genem na chromozomu 3 je
Endog, který kóduje endonukleázu G. Ta je lokalizovaná v mitochondriích, kde se pravděpodobně
uplatňuje při apoptóze neboli tzv. organizované buněčné smrti. Zatím však nebylo nic známo o možné
úloze Endog v regulaci srdeční hmotnosti. Sekvenační analýza odhalila u kmene SHR inzerční mutaci v
Endog genu, která vedla k posunu čtecího rámce a tím k produkci nefunkčního proteinu. Analýza
kardiomyocytů, u nichž byla snížena exprese Endog, jednoznačně prokázala, že ztráta funkce
endonukleázy G indukuje jejich hypertrofický růst.
Další in vivo důkaz byl získán u myší s deletovaným Endog genem, jejichž kardiomyocyty byly
hypertrofované ve srovnání s kontrolami s normálním Endog genem. Pro zjištění mechanismů, kterými
endonukleáza G ovlivňuje sklon k hypertrofii a srdeční dysfunkci, byla provedena celogenomová
analýza profilů genové exprese, přičemž bylo zjištěno, že Endog je koexprimovaná s geny
regulujícími oxidativní metabolizmus. Tyto výsledky naznačují, že zmutovaná Endog podmiňuje
náchylnost k srdeční hypertrofii v důsledku snížené mitochondriální respirace.
Myši s deletovaným Endog genem mají v srdci nižší počet mitochondrií, takže je možné, že Endog
hraje důležitou úlohu v syntéze mitochondriální DNA a v biogenezi mitochondrií. Je známo, že
poruchy mitochondriální respirace nebo snížení počtu mitochondrií v srdci způsobují maladaptivní
srdeční hypertrofii a zhoršení srdečních funkcí.
„Zmutovaná forma Endog u kmene SHR tak zřejmě podmiňuje predispozici k hypertrofii levé
srdeční komory prostřednictvím zhoršené funkce a biogeneze mitochondrií v srdci,“ shrnuje
výsledky Ing. Michal Pravenec, DrSc.
Myši mají ve srovnání s kontrolami s normálním Endog genem zvětšené kardiomyocyty, a to
zejména po stimulaci angiotensinem II. Měřítko: 50 mm.
Podrobnější informace: Ing. Michal Pravenec, DrSc., Fyziologický ústav AV ČR, e-mail:
pravenec@biomed.cas.cz, tel.: 292 442 297
Připravily: Odbor mediální komunikace (Kancelář AV ČR) a Fyziologický ústav AV ČR
6 Oct 2011
