Dnešní oblasti výzkumu ÚEM AV ČR navazují na jeho historii. Ústav byl oficiálně založen v roce 1975 sloučením čtyř vědeckých laboratoří, které vznikly o dvacet let dříve. Tři z nich byly přidruženy ke klinickým oddělením Univerzity Karlovy, tj. k Oddělení plastické chirurgie, Oddělení oftalmologie a Oddělení otorhinolaryngologie. Čtvrtá laboratoř byla úzce spjata s Oddělením histologie na 1. Lékařské fakultě UK se zaměřením na buněčné ultrastruktury. Pod vedením uznávaných profesorů Buriana, Kurze, Přecechtěla a Wolfa, se laboratoře etablovaly v lékařském světě a významně přispívaly k uznání československého lékařského výzkumu i na mezinárodní úrovni. Tyto čtyři laboratoře, přestože intelektuálně silné a poměrně dobře vybavené, doplácely na svou izolovanost a nedostatek možností ke spolupráci. Proto došlo ke spojení těchto laboratoří a založení ústavu v rámci Československé akademie věd.
Otolaryngologista, profesor Vlastimil Kusák, byl jmenován jeho prvním ředitelem (1975–1984). Výzkumné spektrum bylo rozšířeno přizváním skupiny imunologů do ústavu (MUDr. Jiřího Fraňka a MUDr. Karla Nouzy), a založením Laboratoře pro výzkum vlivu mykotoxinů na zdraví ve východních Čechách (Olešnice, Orlické hory).
V sedmdesátých a osmdesátých letech se profil ústavu vytříbil, zvláště po přesunu většiny laboratoří do budovy v Legerově ulici a následným jmenováním profesora Jiřího Elise ředitelem (1984–1990). Oblasti výzkumu byly rozšířeny o výzkum buněčného jádra a jadérka využitím elektronové mikroskopie, zejména v krevních buňkách, mapování morfologie nukleových kyselin, morfologii a imunohistochemii štítné žlázy a slinivky, mechanismy lokální imunity, zkoumání rakovinné imunity a reakce transplantátu u příjemce, biochemii a histochemii oka, korneální patologii a testování kontaktních čoček, morfologii vnitřního ucha a její změny pod vlivem hluku, elektrofyziologii centrálního sluchového systému, základy genotoxicity a teratologie, mechanismy a epidemiologii kraniofokálních malformací a testování mykotoxinů.
Zatímco některé skupiny a jednotlivci dosáhli vysoké úrovně vědecké práce, ústav jako celek trpěl roztříštěností výzkumných témat, nedostatkem vnitřní komunikace a dalšími překážkami charakteristickými pro sedmdesátá a osmdesátých léta dvacátého století.
Na začátku devadesátých let vedlo několik souběžných událostí ke sladění vědeckého zaměření ústavu a jeho lidského potenciálu. Tyto procesy zahrnovaly nejen změny politické situace v zemi, ale také významné oživení ústavu. V roce 1990 byl ředitelem jmenován profesor Richard Jelínek, vedoucí laboratoře teratologie (1990–1994). Došlo k reorganizaci ústavu na základě otevřené soutěže interních projektů, která byla dále posílena vysokou úspěšností v soutěži o přidělení grantů Grantovou agenturou Akademie věd ČR. Vzrostlo zapojení členů ústavu do výuky studentů medicíny a do ekologicky zaměřených projektů, zvláště do výzkumu zaměřeného na nepříznivý vliv exogenních faktorů na organismus.
K celkovému zlepšení výsledků ústavu významně přispěl příchod dvou nově vzniklých vědeckých skupin v roce 1991 - Laboratoře buněčné neurofyziologie z Ústavu fyziologických regulací, vedené profesorkou Evou Sykovou a Laboratoře genetické ekotoxikologie, vedené MUDr. Radimem Šrámem (sdružená laboratoř s Krajskou hygienickou stanicí Středočeského kraje). Skupiny orientované na klinický výzkum buď zanikly nebo byly přesunuty na příslušné kliniky. V roce 1993 se ústav přestěhoval do nové budovy v Praze 4-Krči, kde se nachází několik dalších institucí biomedicínského výzkumu Akademie věd ČR.
V roce 1994 byl ředitelem ústavu jmenován
profesor Josef Syka (1994–2001). Ve stejném roce prošel ústav úspěšně interním hodnocením Akademie věd ČR. Od té doby došlo k významným změnám v organizaci ústavu, které sjednotily jeho zaměření a vědecký profil.
V roce 2001 byla do funkce ředitelky jmenována profesorka Eva Syková. V následujícím roce se výzkumný program ústavu rozšířil zformováním čtyř nových skupin a dosáhl tak současné velikosti. Důvodem této změny bylo přidružení bývalého Ústavu farmakologie AV ČR a Oddělení molekulární embryologie z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AVČR.
Od 1. ledna 2007 se ústav přeměnil na veřejnou výzkumnou instituci zřízenou zákonem č. 341/2005 Sb., O veřejných výzkumných institucích.
V roce 2010 oslavil ústav 35. výročí svého vzniku.
V současnosti patří Ústav experimentální medicíny ke skupině institucí AV ČR zaměřených na biomedicínský výzkum. Je jedinou institucí v České republice zabývající se komplexním lékařským výzkumem.
V roce 1994 byl ředitelem ústavu jmenován profesor Josef Syka (1994–2001). Ve stejném roce prošel ústav úspěšně interním hodnocením Akademie věd ČR. Od té doby došlo k významným změnám v organizaci ústavu, které sjednotily jeho zaměření a vědecký profil.
