Objev českých molekulárních genetiků pomůže léčit rakovinu
Buněčná DNA je neustále vystavována vnějším škodlivým vlivům, jako je ionizující záření či
různé toxické látky, a její poškození, vznik mutací, jsou tak na denním pořádku. Neopravené mutace
ovlivňují funkci postižených genů a mohou vést ke vzniku nádorů. Hlavní kontrolní mechanismus má
pod taktovkou klíčový protein zvaný p53. Stejně jako povodňová komise musí rozhodnout, kterou
oblast nechat zatopit, protože už není možné ji zachránit, a kde naopak má smysl postavit
protipovodňové zátarasy, musí protein p53 rozhodnout, kterou z poškozených buněk poslat na
smrt, a kterou opravit a dát jí tak šanci na život.
Protein p53 je hlavní součástí buněčné odpovědi, jež se spouští v reakci na poškození DNA
a nazývá se DDR (DNA damage response). V případě velkého poškození p53 aktivuje signální dráhy
vedoucí k programované buněčné smrti. Pokud poškození není velké, p53 zablokuje buněčné dělení
a dá povel k opravě DNA. Po jejím úspěšném dokončení se reparační mechanismy vypínají a buňka
se začíná znovu dělit. Jedním z proteinů, které se postarají o vypnutí opravných mechanismů ve
správný čas, kdy již nejsou v buňce potřeba, je protein Wip1. Hlavní funkcí proteinu Wip1 je
inaktivace proteinu p53, která umožní buňce pokračovat v buněčném dělení po opravě DNA.
Protein p53 je důležitým „tumor supresorem“ neboli proteinem potlačujícím vznik nádorů. Až u
poloviny nádorů byly nalezeny mutace právě v samotném p53. Mutovaný p53 ztrácí svou kontrolní
schopnost, nereaguje na poškození DNA a buňka má volnou cestu k přeměně v buňku nádorovou.
Řada nádorů má však zcela nepoškozený gen pro p53, ale naopak nese mutaci v některém
jiném genu zapojeném do kontroly buněčného dělení. Vědci po celém světě se snaží najít a
popsat nové mutace spojené se vznikem nádorů. Mezi ty úspěšné patří i pracovní tým dr. Macůrka
z Ústavu molekulární genetiky AV ČR, který popsal nový mechanismus vedoucí nepřímo
k inaktivaci p53 a k rozvoji nádorů.
Tito badatelé nalezli zcela nový typ mutace v genu kódujícím protein Wip1 u vybraných
nádorových linií, které měly neporušený gen pro p53. Tato mutace Wip1 genu způsobuje, že dochází
k produkci kratší formy proteinu Wip1. Jak popisuje dr. Macůrek, nalezená mutace překvapivě
nevede ke ztrátě funkce proteinu Wip1, ale naopak jeho funkci zvyšuje. Protein Wip1 díky svému
zkrácení nepodléhá degradaci a udržuje se ve stabilní podobě v buňce delší dobu, než je
obvyklé. Jeho setrvávání v buňce následně vede ke zvýšené inaktivaci proteinu p53, což
způsobí, že buňka prochází kontrolními body buněčného cyklu bez ohledu na případné poškození DNA.
Selhání tohoto klíčového kontrolního mechanismu umožňuje nahromadění dalších mutací a hrozí, že se
zdravá buňka promění v buňku nádorovou. Ve spolupráci s laboratoří doc. Kleibla z 1.
lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze byla tato mutace nalezena i u pacientů
s nádory prsu, vaječníků a tlustého střeva. Tato neobvyklá mutantní forma Wip1 byla detekována
i v nenádorových tkáních těchto pacientů. To by mohlo znamenat, že vrozené mutace Wip1 mohou
zvyšovat riziko vzniku nádorového onemocnění u nosičů této mutace.
Pokud se dalšími genetickými studiemi tato teorie potvrdí, nově popsaná mutace Wip1 by mohla
sloužit jako diagnostický znak u rizikových rodin, případně i jako vhodný cíl protinádorové
léčby.
Více informací naleznete v publikaci:
Kleiblova
P,
Shaltiel
IA,
Benada
J,
Ševčík
J,
Pecháčková
S,
Pohlreich
P,
Voest
EE,
Dundr
P,
Bartek
J,
Kleibl
Z,
Medema
RH,
Macurek
L.,
Gain-of-function mutations of PPM1D/Wip1 impair the p53-dependent G1 checkpoint, 2013 May
13;201(4):511-21.
Leslie Mitch
, Making short work of p53, 2013 May 13;201(4):491
(komentář)
Kontakt: MUDr. Libor Macůrek, Ph.D., Ústav molekulární genetiky AV ČR, tel.: 241
063 210, mobil: 605 975 275, e-mail:
libor.macurek@img.cas.cz,
http://www.img.cas.cz/research-groups/libor-macurek/
Připravily: Ústav molekulární genetiky AV ČR a Odbor mediální komunikace Kanceláře AV
ČR