Oddělení farmakologie

 vyhodnocuje trendy ve vývoji nových léčiv, zvláště imunofarmak. Perspektivní je výzkum nových látek posilujících přirozené obranné mechanizmy organizmu, což je významné v souvislosti s narůstajícím výskytem rezistence na antibiotika. Pracoviště vyvinulo postupy pro racionální, ekonomicky poměrně nenáročné vyhledávání imunostimulačních vlastností látek syntetického a přírodního původu.

• Významné výsledky oddělení – archiv

Vývoj nových léčiv – preklinický skríning

Při studiu biologických vlastností látek ze skupiny pyrimidinů jsme zjistili, že některé z nich jsou velmi silnými inhibitory produkce mediátorů zánětu, prostaglandinů, oxidu dusnatého a určitých cytokinů. U vybraných látek jsme proto analyzovali jejich možnou farmakoterapeutickou protizánětlivou účinnost na zvířecím modelu lidské revmatoidní artritidy, tj. adjuvantní artritidy u potkanů. Pilotní pokus potvrdil předpoklady z in vitro studií. Dlouhodobé podávání jednoho z derivátů dichlorovaných pyrimidinových derivátů snížil zcela podstatně tíži experimentálního onemocnění, tj. artritický edém končetin. Také krátkodobější dávkovací režim měl statisticky významné léčebné účinky. Určení nejvhodnějšího způsobu podání látky a jejího dávkování je nyní předmětem dalších studií. Experimenty přispívají k vývoji nového typu látek s protizánětlivými účinky.

Obr. Adjuvantní artritida u potkanů byla indukována intraplantární injekcí kompletního Freundova adjuvans v den „0“. Artritický otok neinjikované tlapky se objevuje o 11 až 12 dnů později a dosahuje zhruba 1.5 ml oproti původnímu objemu. Kontinuální podávání látky prakticky zamezilo rozvoji edému, krátkodobější aplikace ho výrazně snížily.

Vývoj nových imunomodulačních látek s protizánětlivými vlastnostmi

Ve spolupráci s Ústavem organické chemie a biochemie AV ČR, v.v.i. jsme u analogů purinových nukleotidů objevili látky, které mají imunosupresivní účinky. V koncentracích, které nejsou cytotoxické inhibují produkci prostaglandinů a oxidu dusnatého. Tyto mediátory jsou úzce spjaty s etiopatogenezí chronických zánětlivých onemocnění, např. revmatoidní artritidy a ulcerózní kolitidy, jejichž farmakoterapie je v současné době neuspokojivá. Biologické vlastnosti nově syntetizovaných derivátů purinu mohou být využity pro vývoj nových protizánětlivých léčiv, protože podle současných názorů je současná inhibice prostaglandinů a oxidu dusnatého považována za nadějný přístup při léčbě excesivních zánětlivých procesů. Z několika set syntetizovaných a testovaných purinových derivátů je nejúčinnější skupina, která obsahuje 2-(dimethylamino)methylenaminový substituent (obrázek). Jejich protizánětlivé účinky byly potvrzeny na modelech zánětlivých nemocí, u adjuvantní artritidy potkanů a dextranem indukované kolitidy u myší.

 

Obr. 1. Imunosupresivní účinky purinových analogů obsahujících 2-(N,N-dimethylamino)methylenaminovou skupinu v pozici C2 a dále různé substituenty v pozici C5. Efekty na in vitro produkci oxidu dusnatého (NO), prostaglandinu E2 (PG) a na životnost buněk byly analyzovány u myších peritoneálních buněk aktivovaných lipopolysacharidem. Efekty byly vyjádřeny v procentech kontrolních hodnot.

 

Publikace: Jansa P, Holý A, Zídek Z, Kmoníčková E, Janeba Z Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin E2, method of production and use. International patent pending PCT/CZ2012/000020.
Spolupracující subjekt: Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.