Vývoj profarmak acyklických nukleosidfosfonátů

Vysoce polární charakter ANP je příčinou jejich omezeného transportu přes buněčnou membránu a všeobecně nepříznivých farmakologických vlastností. Léčiva na bázi fosfonátů mohou být absorbována trávicím traktem jen v omezené míře, což znevýhodňuje jejich použitelnost pro orální aplikaci. Aby se zvýšila orální využitelnost a distribuce acyklických nukleosidfosfonátů do buněk, je žádoucí jejich převedení na vhodná profarmaka. Náš výzkum v této oblasti zahrnuje následující témata:

• Nové syntetické přístupy k profarmakům ANP
• Nové typy funkcionalizovaných profarmak ANP
• Peptidomimetická profarmaka

Projekt vyvíjený ve spolupráci s University of Southern California (Profesor Ch. McKenna) je zaměřen na profarmaka, která uvolňují v cílové tkáni aktivní látku spolu s takovým vedlejším produktem, který je zcela netoxický a pro organismus přirozený (peptid). Vhodnou strukturní modifikací peptidů na tzv. peptidomimetika se otevírá cesta jak překonat metabolické enzymy a zvýšit biologickou využitelnost při orální aplikaci.

_{[zdroj grafiky: http://www.ncnr.nist.gov/programs/reflect/rp/biology/cell_membrane.html]}

Nové nukleobase mimikující cytosin pro přípravu epigeneticky aktivních nukleosidů

Nedávno (2011) jsme objevili hypomethylační účinnost 2’-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu (DHDAC), který byl dosud považován za inaktivní. V současné době probíhají studie vztahu mezi strukturou a biologickou aktivitou jeho proléčiv a dalších odvozených látek. Celý projekt je zaměřen na hledání alternativních nukleobasí párujících se stejně jako cytosin, které jsou využitelné pro design nukleosidů, jenž jsou schopné regulovat genovou expresi inhibicí DNA-methyltransferas.

Inhibitory thymidinfosforylasy

Projekt je zaměřen na hledání inhibitorů thymidinfosforylasy jako potenciálních antiangiogenních agens v chemotherapii nádorů. Syntézy spadající do tohoto tématu zahrnují 5-substituované pyrimidiny, 5,6-disubstituované pyrimidiny a příslušné ANP.

Antimalarika

Projekt zahrnuje racionální design a syntézu různých guaninových a hypoxanthinových ANP jako inhibitorů hypoxanthin-guanin-xanthinfosforibosyltransferasy (HGXPRT), klíčového enzymu záchranného mechanismu purinů malarického parazita Plasmodium falciparum.

Enzymové glykosylace

Projekt je zaměřen na enzymatickou přípravu glykosidů biologicky aktivních acyklických nucleosidfosfonátů a nukleosidů. Převedením na glykosidy se zvyšuje jednak rozpustnost látek; kromě toho interakce glykosidů s lektiny nebo specifická hydrolýza glykosidové vazby činí z glykosylace zajímavý nástroj pro přípravu tkáňově specifických profarmak.

Acyklické nukleosidfosfonáty (ANP) s aktivitou proti poxvirům

Společný projekt vyvíjený ve spolupráci s firmou Gilead Sciences (USA) and Rega Institutem v Leuvenu (Belgie) je zaměřen na vývoj ANP jako agens proti poxvirům s konečným cílem nalezení účinné látky proti viru varioly jakožto možné bioteroristické zbraně. Nedílnou součástí projektu je syntéza a farmakokinetické studie profarmak vybraných sloučenin.

_{[zdroj grafiky: http://microbes.historique.net/]}

Nové struktury pro testování biologických účinků

Zabýváme se syntézami deazapurinových nucleosidů a nukleotidů jako potenciálních antivirotik a kancerostatik, fluorovanými ANP a 5-azacytidinovými analogy pro epigenetickou terapii nádorů.