Czech-Norwegian Research Programme (CZ09)
Phosphorylation-mediated signalling in DNA damage response and cancer (PHOSCAN)
Cancer strongly reduces the quality of life and represents one of the major causes of death worldwide. One of the hallmarks of cancer is genomic and epigenomic instability that allows accumulation of mutations and modifications of the genome in cancer cells. The DNA damage response (DDR) network is essential for maintenance of genome integrity and provides an intrinsic barrier preventing tumorigenesis. Defects in DDR cause accumulation of mutations which may lead to uncontrolled cell division and cancer development. Protein kinases ATM and ATR and the tumour suppressor p53 are master regulators of DDR. By phosphorylating multiple targets ATM/ATR arrest the progression through the cell cycle and coordinate DNA repair. Whereas the role of ATM/ATR has been intensively studied, there is now emerging evidence for a critical role of protein phosphatases in control of the DDR.
In the PHOSCAN project we will study the function of protein phosphatases in cellular responses to various forms of genotoxic stress. In particular, we will address the molecular mechanisms of PP2Cdelta phosphatase (referred to as PPM1D/Wip1) localization and control of protein stability. This will help to understand the gain-of-function phenotype of novel PPM1D/Wip1 truncating mutants we have recently identified in breast cancer patients. We will also investigate the role of genetic aberrations affecting selected phosphatases in predisposition and somatic development of colorectal cancer. Further, we will employ candidate and unbiased approaches to identify novel roles of regulatory subunits of the PP1 phosphatase in acute and recovery phases of the DDR. Replication stress evoked by activated oncogenes is likely the major cause of cancer-associated DNA damage. To better understand how cells respond to replication stress, we will elucidate the molecular mechanisms of Cdc7/Dbf4 kinase-dependent stabilization of DNA replication forks.
PHOSCAN project will not only increase our knowledge of general molecular mechanisms of cell function but also identify new pathogenic mechanisms contributing to cancer development and potentially also novel candidate biomarkers and pharmacological targets.
Project annotation (in Czech) - Anotace projektu
Rakovina zásadním způsobem snižuje kvalitu života a v celosvětovém měřítku představuje jednu z hlavních příčin úmrtí. Jedním ze znaků rakoviny je nestabilita genomu, která umožňuje rakovinným buňkám získávat další mutace a změny v genetické výbavě. Signální dráha DDR (z angl. DNA damage response) hraje důležitou roli v udržování genomové integrity a představuje bariéru, která brání rozvoji nádorů. Defekty v DDR vedou k hromadění mutací, které mohou vést k nekontrolovanému buněčnému dělení a rozvoji nádorů. Proteinkinázy ATM a ATR a tumor-supresorový protein p53 jsou hlavními regulátory DDR a společně brání progresi buněčným cyklem v přítomnosti poškozené DNA a koordinují její opravu. Nejnovější poznatky naznačují, že rovněž proteinfosfatázy přispívají ke kontrole DDR.
V projektu PHOSCAN se zaměříme na studium funkce proteinfosfatáz v buněčné odpovědi na různé formy genotoxického stresu. Především budeme studovat jakým způsobem je kontrolována lokalizace a proteinová stabilita fosfatázy PP2C delta. Tato studie pomůže vysvětlit roli trunkačních mutací této fosfatázy, které byly nedávno popsány u pacientů s karcinomem prsu. Rovněž budeme testovat funkci PP1 fosfatázy a jejích podjednotek v kontrole akutní i pozdní fáze buněčné odpovědi na poškození DNA. Replikační stress způsobený aktivací onkogenů je zřejmě hlavním zdrojem poškození DNA pozorovaným v rakovinných buňkách. Zaměříme se proto i na studium role Cdc7/Dbf4 kinázy v replikaci DNA.
Projekt PHOSCAN přispěje k lepšímu porozumění základních molekulárních mechanismů funkce buněk, zároveň však umožní popsání nových patogenetických mechanismů přispívajících k rozvoji nádorů, nových biomarkerů a potenciálních cílů farmakologické léčby.
Participating teams
|
Department of Cancer Cell Biology, Institute of Molecular Genetics |
| Libor Macůrek |
| Jan Benada (PhD student) |
| Kamila Burdová (Postdoc) |
|
Department of Radiation Biology, Oslo University Hospital |
| Randi Syljuåsen |
| Gro Elise Rødland (Postdoc) |
|
Department of Molecular Oncology, Oslo University Hospital |
| Prof. Ragnhild A. Lothe |
| Stine Aske Danielsen (Postdoc) |
|
Institute of Molecular and Translational Medicine, Palacký University in Olomouc |
| Prof. Jiří Bartek |
| Masayuki Yamada (Postdoc) |
| Markéta Šenkyříková |
