English
Syntetické polymerní materiály, jejichž prudký rozvoj charakterizoval 20. století, už ovládly doslova každý kout lidského života: připomeňme alespoň plasty pro nejrůznější účely – od konstrukčních až po nádobí – od polystyrenu přes polyestery či polyamidová vlákna, kaučuky, laky, apretační prostředky až po nejmodernější biokompatibilní polymery pro implantáty či polymerní systémy pro dopravu léčiv v organismu… Vědci jim dokážou dávat nové a nové pozoruhodné vlastnosti pro bezpočet aplikací, jak ukázala konference Prague Meetings on Macromolecules.
Polymery, sestávající z velkých molekul neboli makromolekul, získaly své jméno proto, že se v nich znovu a znovu řadí základní konstituční jednotka zvaná „monomer“: lze si je tudíž představit i jako jakési chemické stavebnice, které umožňují obrovskou proměnlivost struktur a vlastností, navíc upravovaných přidáním různých aditiv, změkčovadel, plniv atd. O tom, jak charakteristiky polymerů dále vylepšovat ještě důmyslnějšími postupy a novými ingrediencemi – a samozřejmě také hlubším porozuměním základním principům, jednalo od 10. do 14. července 2016 v Praze na 160 odborníků z 27 zemí světa. Sešli se zde na již 80. konferenci o makromolekulách – organizuje je jednou až dvakrát ročně už od roku 1967 Ústav makromolekulární chemie AV ČR (ÚMCH) a probíhají pod záštitou Mezinárodní unie pro čistou a aplikovanou chemii (IUPAC). Letošní setkání se konalo pod titulem Samouspořádání ve světě polymerů a soustředilo se na nejnovější poznatky v oblasti přípravy, charakterizace a teoretického popisu samouspořádaných makromolekulárních systémů a jejich využití. Hlavními tématy odborníků byly teoretické aspekty samouspořádání polymerů, supramolekulární samouspořádání pro biomedicínské a technické aplikace, biomimetické samouspořádané nanostruktury, pokročilé metody charakterizace supramolekulárního samouspořádávání atd. Tentokrát se podařilo do Prahy přivést přední světové odborníky, kteří zkoumají vlastnosti polymerů na molekulární úrovni a hledají cesty, jak využitím principů samouspořádání vytvořit materiály s řízenou strukturou a požadovanými novými vlastnostmi, zdůraznil v rozhovoru předseda konference dr. Petr Štěpánek z ÚMCH a dodal: „Velmi podstatné je samouspořádání polymerů na molekulární úrovni, kdy vznikají také různé nanočástice, například micely nebo vezikly, které jsou velmi užitečné pro aplikace například v biomedicíně, nebo uspořádání v plošných útvarech pro aplikace například ve fotovoltaice apod. Mnoho biologických struktur, mj. membrány buněk, je tohoto typu.“
Všechna fota: Archiv ÚMCH AV ČR
Předseda konference Petr Štěpánek z Ústavu makromolekulární chemie AV ČR
Jak si samouspořádání představit? Jde o proces samovolný, nebo řízený vnějšími zásahy chemiků? A proč je tento pochod tak důležitý?
Důležitý je proto, že umožňuje vytvářet i struktury, které by nemohly vzniknout vnějším zásahem. Samouspořádání si lze představit tak, že když dáme dohromady objekty, které se navzájem nesnášejí, např. umístíme černé a bílé kuličky do jednoho sáčku, mohou se nakonec všechny černé shromáždit na jedné straně a všechny bílé na druhé straně jednoduše proto, že černá nemá ráda bílou, a tudíž se pokusí minimalizovat plochu, na níž se stýkají. To je podstata samouspořádání – a tento princip se dá na molekulární úrovni rozvíjet v různých variantách i v různě komplikovaných systémech, takže ve výsledku je možné docílit nejen rozdělení nějakého systému na dvě poloviny pouze díky tomu, že jedna polovina nemá ráda druhou, nebo naopak jedna má ráda druhou a pak se navzájem najdou v inertním prostředí. Takto lze vytvořit i složité struktury, např. válcové či lamelární, tedy vrstevnaté, nebo nanočástice typu micel, kde je uvnitř jádro micely se složkou A a okolo ní je obal micely se složkou B apod. Tímto způsobem je možné vytvářet i prakticky aplikovatelné systémy, které pak mají další funkce podle toho, jak nastavíme jejich strukturu vznikající samovolně – samouspořádáním.
Jakým způsobem se dá zmíněný proces samo-uspořádání ovlivnit? Které nástroje, chemické prostředky atd. používáte?
Nejprve se musíme rozhodnout, z jakých polymerů budeme samouspořádané systémy vytvářet, jaké monomerní jednotky budou použity, protože už sám výchozí materiál ovlivňuje, jak, kdy a jak moc se celý systém uspořádá. Prvním krokem tudíž je zvolit přímo komponenty, z nichž se daný systém bude tvořit, protože, jak jsem už řekl, samouspořádání většinou vzniká na základě toho, že jeden typ molekuly či monomerní jednotky určitým způsobem interaguje s druhým typem – nebo, laicky řečeno, ho nemá rád. Určující je, jak silná je tato interakce a jaký má dosah. Druhým krokem je volba velikosti polymerů pro tvorbu samouspořádaného systému a třetím krokem stanovení postupu, jímž k samouspořádání dojde – to znamená stanovit podmínky vnějšího prostředí, což je teplota, iontová síla neboli obsah solí v okolním prostředí, dále pH – tedy kyselost či zásaditost – prostředí, v němž budou samouspořádané systémy vznikat, a některé další, méně obvyklé parametry, jako je vliv elektrického či magnetického pole, světelného záření atp.
Nastavení zmíněných parametrů tudíž může napomoci vzniku samouspořádaných systémů s přesně požadovanými vlastnostmi?
Ano, právě proto to děláme. Například v biomedicinálním využití pro cílenou dopravu léčiv jsou nejvýhodnější nanočástice o velikosti přibližně od 50 do 100 nanometrů; nedají se však vytvořit žádným vnějším zásahem, nelze například soustružit kuličky o průměru 100 nanometrů. Z toho důvodu je zapotřebí využít přímo vlastností hmoty samé a fyzikálně chemických procesů, aby se nanočástice o takto zvolených rozměrech vytvořily samy působením vnitřních sil mezi použitými molekulami.
Jaké jsou nejvýraznější úspěchy na tomto poli ve vašem ústavu za poslední dobu?
Mohli bychom zmínit třeba přípravu nanočástic označených radioaktivními atomy, které je možné použít v lékařské praxi v rámci diagnostiky určitých chorob nebo nádorů; lze uvažovat i o tom, že by se v budoucnu mohly použít přímo jako terapeutické nanočástice. Zatím se však jedná o základní výzkum, případně studium vlastností těchto částic in vitro, což znamená výzkum jejich interakcí s buňkami; některé jsou též na úrovni studia in vivo – jde o pokusy zkoumající jejich chování v organismu myší.
Jedním z nejvýznamnějších účastníků konference byl prof. Alexander Kabanov ze Severokarolínské univerzity (Center for Nanotechnology in Drug Delivery and Carolina Institute for Nanomedicine, University of North Carolina), průkopník v oblasti nanomedicíny, zejména ve výzkumu samouspořádaných polymerních nanostruktur k léčbě chorob, včetně polymerních micel, nanogelů a dalších systémů pro směrovanou dopravu léčiv.
Alexander Kabanov ze Severokarolínské univerzity (vlevo)
Vaše práce vedla k přípravě vůbec prvního polymerního léčiva v podobě micel pro léčbu rakoviny, které úspěšně ukončilo fázi II klinických testů a probíhá jeho další testování. Proč jsou právě samouspořádané polymerní nanostruktury, včetně polymerních micel, tak vhodné pro využití v medicíně?
Máte-li nízkomolekulární léčivo o malé molekulové hmotnosti a používáte ho třeba při chemoterapii, pak čelíte problému, že jakmile ho podáte nitrožilně, malá molekula proniká do tkání, kde není žádoucí, případně je velice rychle vyloučena ledvinami z těla ven, ovšem v nádoru v důsledku toho končí jen malá část účinné látky. Aby se jí do nádoru alespoň trochu dostalo, musí se použít velké množství, což je problém. V podstatě se hledá kompromis mezi množstvím podávaných léků – často velmi toxických – a jejich účinkem v organismu; proto má chemoterapie tolik vedlejších účinků. Pokud však vložíte léčivo do částice, která není tak malá jako jediná molekula, přesahuje určitou kritickou velikost, ale současně není příliš veliká, takže ji hned neodstraní buňky imunitního systému (což jsou rozměry v rozmezí od zhruba deseti do několika stovek nanometrů), pak částice v tomto rozmezí velikostí neprojdou stěnami cév a nebudou tak odstraněny z krevního oběhu. A pokud je správně zkonstruujete, aby se někde nepřichytily na buňky či proteiny, pokud je obalíte polymery, jež jim dodají ochrannou vrstvu, pak takové částice budou obíhat organismem velmi dlouho – a hlavním místem, kam zamíří, je nádor. Ten má totiž cévy, které ho zásobují krví, v nanoškále děravé, na rozdíl od cév ve zdravých tkáních. Do nádoru tedy mohou dané částice proniknout. Čili požadovaného efektu dosáhnete prostou změnou velikosti daných částic. Můžete také modifikovat povrch nanočástic určitými molekulami, které se navážou na receptory nádorových buněk, což povede k nahromadění těchto částic v oblasti nádoru. To je jedna linie výzkumu. V budoucnu bychom navíc chtěli navrhovat příslušné nanostruktury tak, aby reagovaly na vnější podněty – například na světlo nebo magnetické pole. Potenciálně se tak dají vyvinout systémy, které budou pevně „držet“ molekulu léčiva a neuvolní ji nikde cestou na určené místo. Jakmile se však koncentrují v cílovém místě, můžete aktivovat uvolnění léčiva. Navíc v některých případech, když takové nanočástice samy dokážou něco udělat například s rakovinnými buňkami – jako jakési maličkaté roboty –, pak je můžete aktivovat a ony mohou začít rakovinné buňky ničit přímo v jejich zdroji – jako chirurg při operaci. Zatím to zní jako science-fiction, ale to, o čem jsem hovořil na začátku, bylo před čtvrt stoletím také sci-fi. Obecně řečeno, na poli nanomedicíny a cílené dopravy léčiv, kde se významně využívá samouspořádaných polymerních materiálů (a proto jsem sem i přijel), se snažíme, aby terapeutické zákroky byly účinnější a bezpečnější. Další oblastí, která představuje velkou výzvu, je doprava něčeho do míst, kam nic nechce procházet.
Například do mozku?
Přesně tak, zde máme co do činění s velmi nepropustnými cévami uspořádanými způsobem, který nedovolí proniknout většině látek – dokonce ani mnoha léčivům s malými molekulami, natož bílkovinám, genům nebo DNA. Jde o ochranu mozku před cizorodými toxickými látkami, viry atd. My se proto snažíme svými technikami poznat, jak bychom mohli dopravit léky do mozku tak, aby tam působily. Abych uvedl jeden příklad naší nedávné práce, kdy využíváme polymery – a o tom jsem mluvil také na této konferenci –, jako nosiče materiálů, které chceme dopravit do mozku, využíváme buňky. Pracujeme například s terapeutickými nebo potenciálně terapeutickými proteiny či enzymy, které mohou například detoxifikovat – odstranit reaktivní formy kyslíku a potlačit oxidační procesy, které jsou součástí zánětlivých procesů a mohou vést k neurodegeneraci u některých nemocí, jako jsou např. Parkinsonova či Alzheimerova choroba atd. Zde využíváme skutečnosti, že v průběhu nemoci, při zánětu, pronikají buňky přes hematoencefalickou bariéru. Vezmeme imunitní buňky a vybavíme je nanočásticemi, které obsahují biologicky aktivní složku, v tomto případě enzym, a pak je vložíme zpět. A imunitní buňky vědí, kam mají putovat. Jsou fakticky přitahovány do míst zánětu, který je součástí choroby. Teď ale navíc – jako trojské koně – s sebou nesou něco užitečného. Využití nanočástic je v tomto případě důležité, protože umožňují bezpečně dopravit léčebné látky do místa nemoci, umožňují řídit, kdy a kde se tyto látky uvolní atd.
Máte na mysli tzv. nano-zymy, o nichž jste hovořil ve své přednášce?
Ano, mluvím o nano-zymech a obecně o schopnosti monocytů a makrofágů přenášet tyto nano-zymy a uvolnit je, sdílet je s nemocnými buňkami, s neurony atd. Opět nejde jen o sdílení proteinů a nanočástic, ale i o sdílení genů. Tímto způsobem lze dopravit do místa nemoci i gen a pak zahájit potenciálně prospěšný a léčebný proces.
Dalším z význačných hostů pražského setkání makromolekulárních chemiků byl i prof. Timothy P. Lodge z Minnesotské univerzity (Department of Chemistry, University of Minnesota) a šéfredaktor odborných časopisů Macromolecules a ACS Macro Letters. Zabývá se strukturou a dynamikou polymerů na molekulární úrovni. Snaží se pochopit, jak termodynamické interakce mezi jednotlivými komponenty řídí strukturu i dynamiku vícesložkových systémů, jako jsou kopolymery či směsi homopolymerů atp. „Zabýváme se především skupinou polymerů zvanou blokové kopolymery, které se v nejjednodušším případě tvoří zkombinováním dvou odlišných polymerů a jejich spojením chemickou vazbou do jedné velké molekuly. Zajímavým rysem molekul tohoto typu je, že dvě části či bloky, které spojujeme, se obecně nerady mísí. Jsou trochu jako olej a voda: chtěly by se oddělit, ale protože jsme je propojili chemickou vazbou, mohou se oddělit pouze v měřítku jednoho polymeru.“
Timothy P. Lodge z Minnesotské univerzity
Proč se tedy tolik snažíte tyto dvě složky smísit a spojit? Jaké nové vlastnosti tím polymerům dáváte?
V nejjednodušším případě je snahou získat polymery s kombinací vlastností, které nemůže nabídnout samostatný polymer. Rád uvádím analogii s dobou bronzovou, kdy si někdo uvědomil, že smísením dvou různých kovů lze dostat materiál lepší než každá ze složek, které na začátku použil. Myšlenka mísení polymerů dohromady přišla o tisíce let později, ale je stejná: vzít dva levné polymery, z nichž ani jeden není dokonalý, nějak je zkombinovat a udělat z nich něco lepšího. Jde ale o víc, protože když se různé části stejné molekuly snaží oddělit, spontánně přitom vytvoří nanostrukturní materiál – takže se fakticky najednou nabízejí celé soubory možných struktur, a tím i vlastností, jichž by se nedalo dosáhnout jen prostým smísením jednotlivých složek. To otevírá obrovské možnosti pro průmysl a technologie. Na konferenci jsme už slyšeli řadu příkladů, jak těchto molekul využít k tak rozmanitým účelům, jako je výroba membrán, doprava léků na potřebné místo v organismu či nanolitografie.
Než lze uvažovat o aplikacích, je nezbytné porozumět všem příslušným procesům na molekulární úrovni. Jaké otázky řešíte především?
Všechno, co se chceme dozvědět, nám nikdy nezjistí jeden jediný pokus. Abychom opravdu porozuměli systému na molekulární úrovni, je nutné použít celou řadu výkonných experimentálních metod a postupů. Na této konferenci jsme už slyšeli o mnoha technikách, které bychom rádi zavedli. Jedna z nejúčinnějších využívá maloúhlového rozptylu neutronů (small-angle neutron scattering), což je dnes už standardní metoda, ale její výhody se projeví, když použijete těžký vodík – deuterium. Pak můžete při experimentu zvýraznit různé části jediné molekuly a zjišťovat, co se s jednotlivou molekulou děje na nanometrové škále v kousíčku jinak pevné a neprůhledné látky.
Jak se dají základní principy, které studujete, ovlivňovat a jaké metody se využívají k modifikování vlastností polymerů a polymerních struktur, jimiž se zabýváte?
Když konstruujete nějaký materiál, máte mnoho a mnoho „koleček“, kterými můžete otočit: je zde celková molekulová hmotnost – jak veliká ona molekula je –, dále její struktura – může být lineární či rozvětvená; pokud se jedná o jeden z blokových kopolymerů, jde o počet bloků v něm – jestli jsou dva, tři, čtyři nebo pět – a jaké jsou konstituční jednotky jednotlivých bloků, jak dlouhý je jeden blok ve srovnání s druhým, zda je jeden blok nabitý a druhý nikoli atd. Existuje tolik rozmanitých možností…
Který ze základních principů vás zajímá nejvíc, na jakou otázku se snažíte najít odpověď v první řadě?
To bylo předmětem mého vystoupení na této konferenci. Jedna z věcí, které blokové polymery dělají, je, že se v rozpouštědle uspořádávají do útvarů zvaných micely. To dělají nejen molekuly mýdla ve vodě, ale i blokové polymery – a můžete je navrhnout tak, aby se tímto způsobem uspořádávaly ve vodě, v organických rozpouštědlech a mnoha dalších prostředích. Systém, který nás zajímá konkrétně, je blokový kopolymer využívaný komerčně jako aditivum do špičkových mazacích olejů v automobilových motorech, který vytváří zmíněné micely. Základní otázkou pro nás tedy je, kdy se tato micelární struktura tvoří: typicky soubor asi stovky polymerů vytvoří kulovitý útvar o velikosti 30–50 nanometrů. Ptáme se: je tato struktura v rovnovážném stavu, nebo ne? Vždy totiž existuje možnost, že se nachází ve stavu, který nazýváme metastabilní. Snažíme se proto najít způsob, jak určit, jestli je ta která struktura ve stavu rovnováž-ném, nebo metastabilním.
Účastníky konference zaujal také výzkum francouzského vědce Jeana-Françoise Lutze, který svou přednášku nazval O sekvencích, kódech a polymerech a nastínil, jak by se polymery mohly stát novým prostředkem k dlouhodobému uchovávání informací. Jak vysvětlil prof. Pavel Kratochvíl z ÚMCH, Jean-François Lutz se snaží vyvinout metodu, v níž by bylo možné vytvářet polymery řazením přesně definovaných malých jednotek za sebou: „…čímž by se vytvořil jakýsi kód podobný tomu, jaký je v nukleových kyselinách, kde se ze čtyř bází dá vystavět jakákoli biologická informace. Zde by šlo o vytvoření jakési abecedy z jednotlivých malých molekul, které by v dlouhém řetězci přenášely nějakou informaci. Zatím se snaží vyvinout metodu, díky níž se jednotlivé molekuly řadí za sebou, do velké molekuly v přesně daném pořádku. To je jeden problém – ovšem druhý problém je, jak to pořadí malých jednotek přečíst. A to dosud neví,“ usmívá se prof. P. Kratochvíl a dodává: „Přesto je to velmi inspirující. Jak víme, média, v nichž se shromažďují a uchovávají informace, stárnou. Takže staré médium za 20 let už nikdo nepřečte. Kdyby se ale myšlenka prof. Lutze podařila realizovat, mělo by trvanlivost prakticky nekonečnou, poněvadž polymerní molekuly by byly vytvořeny tak, aby nepodléhaly žádné degradaci. Čili cílem je velmi dlouhodobé uchovávání jakékoli informace.“
Jean-Françoise Lutz z francouzského Národního centra pro vědecký výzkum
Prof. Jean-François Gérard, ředitel INSA v Lyonu (Institut National Des Sciences Appliquées Lyon) a předseda EPF (European Polymer Federation), který se věnuje výzkumům polymerů pro pokročilé materiály budoucnosti, označil pražskou konferenci za vítanou příležitost pro výměnu zkušeností: „Naše laboratoř se věnuje chemii polymerů zejména pro vysoce funkční materiály používané v letectví, v automobilovém průmyslu, v medicínských aplikacích. Samozřejmě pracujeme i v základním výzkumu, zkoumáme základní jevy, jež jsou tématem této konference a které se dají využít k navrhování materiálů budoucnosti – vyráběných ekologičtějším způsobem, s menším množstvím chemikálií a větším množstvím látek na biologickém základě, méně energeticky náročnými procesy. V rozvíjejícím se oboru samouspořádávání polymerů je výměna poznatků velice důležitá, protože jde o materiály pro nejrůznější aplikace. Už řadu let moje laboratoř ve Francii spolupracuje s firmami, které chtějí mít do budoucna náskok, aby mohly čelit konkurenci, zejména z Asie. Musíme proto pracovat na pokročilých materiálech, na inteligentních a integrovaných systémech – a jádrem všech těchto aplikací jsou právě polymery…“
Jean-Françoise Gerard z Národního ústavu pro aplikované vědy v Lyonu
Jaké vlastnosti musí mít materiály, které zkoumáte pro vámi zmíněné využití?
V současnosti je velká poptávka po materiálech s mnoha funkcemi vytvořených pro konkrétní aplikace; nepožadují se pouze specifické mechanické vlastnosti, ale materiály musí být zároveň třeba transparentní, elektricky vodivé, samoopravující se a podobně. Procesy samouspořádání tedy slouží k dosažení multifunkčnosti, k navržení materiálů s mnoha funkcemi; mohou přinést levnější materiály méně zatěžující životní prostředí pro běžný život, průmysl i biomedicínu. Kombinují v sobě základní chemické postupy, nové chemické metody, ale také fyziku materiálů, techniku jejich výroby a zpracování. Dnes musíme při výzkumu propojovat odborníky z různých vědních oblastí: fyziky, chemiky, inženýry atd. I tato konference je proto skutečně multidisciplinární.
JANA OLIVOVÁ