Nejčastějším neurodegenerativním onemocněním centrálního nervového systému je v rozvinutých zemích Alzheimerova nemoc (AD), jejíž výskyt se exponenciálně zvyšuje s prodlužujícím se věkem. Představuje vážný společenský problém, neboť náklady na péči o pacienty jsou velmi vysoké a účinná léčba doposud neexistuje. Vývoj nových účinných léčebných postupů je tedy výraznou současnou prioritou.

V současné době převládá názor, že primární příčinou onemocnění je zvýšení produkce polypeptidů beta-amyloidu (zejména varianty s délkou 42 aminokyselin), jehož rozpustné oligomery jsou neurotoxické. Ty pak postupnou polymerizací vytvářejí amyloidové plaky, které jsou charakteristickým histopatologickým znakem onemocnění. Příčina zvýšené tvorby beta-amyloidu je známá u familiárních (podmíněných známým defektem genů pro proteiny prekursor amyloidu, presenilin 1 a presenilin 2) forem onemocnění, které však představují jenom nepatrnou část (1-2%) všech onemocnění. Ve všech ostatních případech je příčina zvýšené tvorby amyloidu neznámá. Nejasné jsou také mechanizmy, které se podílejí na počátečních synaptotoxických účincích beta-amyloidu. Nejvýraznější potvrzené rizikové faktory onemocnění u člověka jsou stárnutí a přítomnost alelické varianty apolipoproteinu E (apoE) apoE4. Její přítomnost snižuje věk, ve kterém dochází k manifestaci onemocnění. V případě stárnutí není známo, jaké mechanizmy se při vzniku onemocnění uplatňují. Předpokládá se, že opakovaná vystavení různým poraněním a intoxikacím během života přispívá ke vzniku onemocnění. Jedním z neměnných rysů onemocnění je poškození cholinergních neuronů, které jsou velmi citlivé na různé intoxikace a hypoxii. Poruchy cholinergní transmise mají za následek zvýšenou produkci beta-amyloidu. Její úlohu v patogenezi onemocnění podporuje i skutečnost, že většina léků schválených pro léčení Alzheimerovy nemoci cílí na posílení cholinergní transmise.

Apolipoprotein E4 je nejběžnější genetický rizikový faktor Alzheimerovy choroby. Cílem tohoto projektu je zkoumání buněčných a molekulárních mechanismů účinků apoE4 na neurony a synapse a jejich neuronální specificita. Nejdříve testována hypotéza pramenící z našich předběžných výsledků, že Aβ, tau protein a mitochondrie zprostředkovávají účinky apoE4, které jsou specifické pro určité neurony. Případné role dodatečných mechanismů budou vyšetřovány pomocí nonbiased proteomické analýzy účinků apoE4 na repertoár synaptických proteinů v cholinergních a glutamátergních nervových zakončeních. Předpokládáme, že tato studie přispěje k pochopení mechanismů neuronální specificity neurodegenerace u AD. Dále předpokládáme, že nový vhled do problematiky bude mít významné uplatnění v lékařství a přispěje při návrhu a vývoji nových léčebných postupů.