PHOSCAN

Rakovina zásadním způsobem snižuje kvalitu života a v celosvětovém měřítku představuje jednu z hlavních příčin úmrtí. Jedním ze znaků rakoviny je nestabilita genomu, která umožňuje rakovinným buňkám získávat další mutace a změny v genetické výbavě. Signální dráha DDR (z angl. DNA damage response) hraje důležitou roli v udržování genomové integrity a představuje bariéru, která brání rozvoji nádorů. Defekty v DDR vedou k hromadění mutací, které mohou vést k nekontrolovanému buněčnému dělení a rozvoji nádorů. Proteinkinázy ATM a ATR a tumor-supresorový protein p53 jsou hlavními regulátory DDR a společně brání progresi buněčným cyklem v přítomnosti poškozené DNA a koordinují její opravu. Nejnovější poznatky naznačují, že rovněž proteinfosfatázy přispívají ke kontrole DDR.

V projektu PHOSCAN se zaměříme na studium funkce proteinfosfatáz v buněčné odpovědi na různé formy genotoxického stresu. Především budeme studovat jakým způsobem je kontrolována lokalizace a proteinová stabilita fosfatázy PP2C delta. Tato studie pomůže vysvětlit roli trunkačních mutací této fosfatázy, které byly nedávno popsány u pacientů s karcinomem prsu. Rovněž budeme testovat funkci PP1 fosfatázy a jejích podjednotek v kontrole akutní i pozdní fáze buněčné odpovědi na poškození DNA. Replikační stress způsobený aktivací onkogenů je zřejmě hlavním zdrojem poškození DNA pozorovaným v rakovinných buňkách. Zaměříme se proto i na studium role Cdc7/Dbf4 kinázy v replikaci DNA.

Projekt PHOSCAN přispěje k lepšímu porozumění základních molekulárních mechanismů funkce buněk, zároveň však umožní popsání nových patogenetických mechanismů přispívajících k rozvoji nádorů, nových biomarkerů a potenciálních cílů farmakologické léčby.

• J. Benada, L. Macurek: Targeting the Checkpoint to Kill Cancer Cells (PDF)

• Pecháčková S, Burdová K, Macurek L. WIP1 phosphatase as pharmacological target in cancer therapy. Journal of Molecular Medicine. 2017 (in press) (PDF)

• Jaiswal H, Benada J, Müllers E, Akopyan K, Burdova K, Koolmeister T, Helleday T, Medema RH, Macurek L, and Lindqvist A. ATM/Wip1 activities at chromatin control Plk1 re-activation to determine G2 checkpoint duration EMBO Journal (in press)

• Hauge S, Naucke C, Hasvold G, Joel M, Rødland GE, Juzenas P, Stokke T, Syljuåsen RG. Combined inhibition of Wee1 and Chk1 gives synergistic DNA damage in S-phase due to distinct regulation of CDK activity and CDC45 loading. Oncotarget. 2017; 8:10966-10979. (PDF)

• Chroma K, Mistrik M, Moudry P, Gursky J, Liptay M, Strauss R, Skrott Z, Vrtel R, Bartkova J, Kramara J, Bartek J. Tumors overexpressing RNF168 show altered DNA repair and responses to genotoxic treatments, genomic instability and resistance to proteotoxic stress. Oncogene. 2017, 36:2405-2422.

• Moudry P, Watanabe K, Wolanin KM, Bartkova J, Wassing IE, Watanabe S, Strauss R, Troelsgaard Pedersen R, Oestergaard VH, Lisby M, Andújar-Sánchez M, Maya-Mendoza A, Esashi F, Lukas J, Bartek J. TOPBP1 regulates RAD51 phosphorylation and chromatin loading and determines PARP inhibitor sensitivity. J Cell Biol. 2016; 212:281-8.

• 2-6. 4. 2017 – Identification and validation of WIP1 phosphatase substrates – prezentace posteru na konferenci Genomic Instability and DNA Repair, Santa Fe, USA (Kamila Burdová)

• 27-29. 3. 2017 – TOPBP1 regulates Rad51 phosphorylation and chromatin loading and determinates PARP inhibitor sensitivity – prezentace posteru na konferenci Australian Cell Cycle Meeting, Sydney, Austrálie (Pavel Moudrý)

• 3.11.2016 – DNA damage response and cellular checkpoints – přednáška na kurzu pro postgraduální studenty Pokroky v molekulární biologii a genetice (L. Macůrek)

• 24.10.2016 – přednáška Libora Macůrka na Dni otevřených dveří na ÚMG AV ČR v Praze

• 7.5.2016 – Prezentace Kamily Burdové na konferenci GenomeEngineering, Boston USA (poster in PDF)

• 7-10.3.2016 – Prezentace Pavla Moudrého na konferenci Maintenance of Genome Stability, Panama (abstract book in PDF)

• 4.2.2016 – PPM1/Wip1 mutations impair the DNA damage response pathway and break the checkpoint barrier – přednáška Libora Macůrka na Oslo University a setkání s norskými spolupracovníky

• 3. 12. 2015 – prezentace výsledků na konferenci „Molekulární genetika nádorových onemocnění“ konané na ÚMG v Praze (programme in PDF)

  December 3, 2015 – seminar Molecular Genetics in Cancer, IMG, Prague 

• 3.-5. 11. 2015 – setkání českých a norských partnerů projektu PHOSCAN a jejich prezentace v rámci konference „PI3K-like Protein Kinases meeting“ na IFOM v Miláně, Itálie

  November 3-5, 2015 – presentation and meeting with project partners at PI3K-like Protein Kinases meeting, IFOM, Milan, Italy

• 5.-9. 10. 2015 – setkání českých partnerů projektu PHOSCAN na konferenci „The DNA damage response in cell physiology and disease“ konané v Cape Sounio, Řecko

  October 5-9, 2015 – DNA damage response in cell physiology and disease,Cape Sounio, Greece

• 17.-19. 9. 2015 – setkání českých partnerů projektu PHOSCAN a jejich prezentace v rámci konference „7th Annual meeting on stem cells, DNA damage and apoptosis“ v Želivi

  September 17-19, 2015 – meeting of Czech partners at 7th Annual meeting on stem cells, DNA damage and apoptosis, Zeliv, Czech Republic

• 17.-21. 6. 2015 – setkání českých a norských partnerů projektu PHOSCAN na konferenci „Tomas Lindahl Conference on DNA repair” v Oslu – Návštěva norského partnera Randi Syljuasen na Ústavu molekulární genetiky v Praze

  June 17-21, 2015 – meeting of Czech and Norwegian project partners at Tomas Lindahl Conference on DNA repair, Oslo, Norway

• 23.-24. 3. 2015 – Návštěva norského partnera Randi Syljuasen na Ústavu molekulární genetiky v Praze

  March 23-24, 2015 – visit and presentation of Randi Syljuasen in collaborating lab at IMG, Prague

• 2014 – Návštěva českého partnera Libora Macůrka na Oslo University Hospital

  2014 – visit and presentation of Libor Macurek in collaborating lab at OUH, Oslo

Norway grants – http://eeagrants.org
Norske fondy – www.eeagrants.cz

Ministry of Education Youth and Sports – www.msmt.cz
Ministerstvo škoství, mládeže a sportu – www.msmt.cz