Nejstarší předchůdkyní dnešní Akademie věd ČR byla Královská česká společnost nauk, jež vznikla na přelomu 60. a 70. let 18. století (uváděný název se užíval od roku 1784), ta si však v průběhu 19. století udržovala jazykově utrakvistický charakter (němčina i čeština). Vlastenecky naladěné české kruhy se proto snažily o vznik jazykově české akademie, což se jim nakonec za politicky příznivé situace podařilo před 125 lety prosadit. Vlastní jednání inicioval stavitel Josef Hlávka (žil v letech 1831-1908), který se anonymně zavázal věnovat budoucí akademii 200 000 zlatých. Založení České akademie císaře Františka Josefa pro vědy, slovesnost a umění schválil 9. října 1888 zemský sněm Království českého, jeho usnesení však vstoupilo v platnost až poté, co zřízení akademie povolil a její stanovy schválil císař František Josef I., což se stalo 23. ledna 1890. Tento den je tedy třeba považovat za datum vzniku akademie (tzv. zakládací listina, podepsaná císařem 5. prosince 1892, měla již jen stvrzovací charakter). Instituce sídlila v nově postavené budově Národního muzea v čele Václavského náměstí a zahájila činnost 18. května 1891. Dělila se na čtyři třídy: 1) filosofie, společenské vědy a historické obory, 2) přírodní vědy, 3) filologické obory, 4) výtvarné umění, hudba a literatura. J. Hlávka se stal prvním předsedou akademie (1890-1908); majetkově a zájmově ji propojil s Nadáním Josefa, Marie a Zděňky Hlávkových (krátce Hlávkova nadace, založena 1904). Po Hlávkově smrti se jako předsedové v čele akademie vystřídali právník Antonín Randa (1908-1914) a mineralog Karel Vrba (1914-1922).

Výraznými změnami prošla akademie po vzniku Československé republiky. 10. listopadu 1918 byla přejmenována na Českou akademii věd a umění (ČAVU). V roce 1923 byla otevřena možnost řádného členství i pro ženy (jako první zvolena 1924 spisovatelka Eliška Krásnohorská). V roce 1928 se přírodovědná třída rozdělila do pěti sekcí (matematicko-fyzikální; chemicko-mineralogicko-geologická; biologická; lékařská; technická). ČAVU byla výběrovou učenou společností (členové řádní, mimořádní, zahraniční a do 1923 též dopisující), jejíž role spočívala v domácí i zahraniční reprezentaci československé vědy, ve vydávání publikací a v redistribuci vědeckých stipendií a podpor jak ze státních prostředků, tak i ze soukromých nadací a fondů. Odborná práce se v ní soustředila do odborných komisí, i když se zde postupně začaly prosazovat zárodky budoucích ústavů (jako např. kolem Kanceláře Slovníku jazyka českého, založené už v roce 1911). Ve funkci prezidenta ČAVU se vystřídali filolog Josef Zubatý (1923-1931), hudební skladatel Josef Bohuslav Foerster (1931-1939) a historik Josef Šusta, který byl zvolen v pohnutých dnech druhé republiky (16. ledna 1939) a funkci vykonával přes dusné období Protektorátu Böhmen und Mähren až do své sebevraždy 27. května 1945. Souběžně s ČAVU připadala ve vědeckém životě let 1918-1945 významná role i KČSN, která se tehdy již bohemizovala, Masarykově akademii práce (MAP, založena 1920 za účelem organizace technické práce v Československu) a Československé národní radě badatelské (ČSNRB, vznikla 1924 za účelem zastupování československé vědy v mezinárodních vědeckých institucích).

V roce 1945 stanul v čele ČAVU jako její poslední prezident Zdeněk Nejedlý (1945-1952) a některé její odborné útvary začaly tehdy přerůstat ve vědecké ústavy (v roce 1946 vznikl Ústav pro jazyk český, 1946-50 Ústav pro nukleární fyziku, 1947 Badatelský ústav matematický, 1947/48 Ústav pro českou literaturu). Dalších sedm tzv. ústředních vědeckých ústavů (biologický, chemický, fyzikální, geologický, matematický, astronomický a polarografický) bylo postupně budováno v rámci tzv. Ústředí vědeckého výzkumu, založeného v roce 1949. Obě struktury pak byly společně s výzkumným zázemím KČSN, MAP, ČSNRB převedeny v roce 1952 do nově zakládané Československé akademie věd (ČSAV), kam přešla i badatelská zařízení pracující dosud pod ministerstvem školství, věd a umění, jako byl mj. Státní ústav archeologický (založen 1919), Státní historický ústav vydavatelský (od 1921) Orientální ústav a Slovanský ústav (oba od 1922) a další. ČSAV byla založena 17. listopadu 1952 jakožto vrcholná vědecká instituce spojující v sobě jak učenou společnost (řádný člen = akademik; člen korespondent ČSAV; zahraniční člen), tak i soustavu výzkumných pracovišť soustředěných v naprosté většině na území českých zemí (na Slovensku pracovaly ústavy Slovenské akademie věd, která byla autonomní součástí ČSAV).

Ve srovnání s vysokými školami, které byly zcela sovětizovány vysokoškolským zákonem z 18. května 1950, si vědecká komunita v ČSAV uchovávala alespoň formálně větší míru rozhodovací autonomie, a tak mohla poskytovat azyl i vědcům vyhnaným z vysokých škol (např. literární vědec Václav Černý nebo filosof Jan Patočka, 1958 Otto Wichterle). Jako jinde ve společnosti, i zde však byly rozhodovací mechanismy plně pod kontrolou totalitního režimu a jeho byrokraticko-direktivních metod řízení. Na ČSAV dopadlo obzvlášť tíživě období normalizace, protože se jí tehdejší vedení KSČ mstilo za vůdčí roli, kterou hrály týmy ze společenskovědních ústavů ČSAV v reformních snahách tzv. Pražského jara (1968). Jeden z hlavních autorů slavného politického manifestu Dva tisíce slov z června 1968, vynálezce kontaktních čoček Otto Wichterle, se stal po pádu komunistického režimu posledním předsedou ČSAV (1990-1992) a v době jeho předsedování byla zahájena účelná přestavba vědecké organizace.

ČSAV zanikla k 31. prosinci 1992 a k témuž dni vznikla Akademie věd ČR, která se dnes hlásí nejen k vědeckému odkazu ČAVU, ale i dalších předchůdcovských institucí.