Oddělení je zapojeno do programů výzkumného okruhu „Zdraví člověka“. Cílem je výzkum a vývoj originálních nízkomolekulárních léčiv, zvláště imunofarmak. Dosavadní výsledky prokázaly imunosupresivní vlastnosti nově syntetizovaných derivátů pyrimidinu a imunobiologické vlastnosti látek přírodního původu. Další studie jsou cíleny na hledání racionální struktury a syntézy látek, tak aby byl umožněn přenos výsledků do dalších preklinických a klinických fází výzkumu a posléze i komerční praxe. Optimalizace struktury zajišťujeme průběžnou zpětnovazebnou komunikací mezi biologickou a chemicko-syntetickou částí projektu. Kromě stanovení biologické účinnosti jsou dalšími kritérii pro zařazení látek do preklinického výzkumu i hodnocení jejich bezpečnosti a stanovení mechanizmů účinku. Terapeuticky využitelná aktivita nadějných kandidátů je experimentálně ověřována v modelech autoimunitních a zánětlivých onemocnění.
Doc. RNDr. Eva Kmoníčková, CSc.
E-mail: kmonickova@biomed.cas.cz
Tel.: +420 241 062 720
Doc. RNDr. Eva Kmoníčková, CSc.
MUDr. Miloslav Kverka, Ph.D.
RNDr. Zdeněk Zídek, DrSc.
Mgr. Adéla Dusilová
Ing. Petra Kostecká
Mgr. Jana Křížková
Eva Prchlíková
Zjistili jsme, že seskviterpenové laktony přírodního původu, thapsigargin (Tg) a trilobolid (Tb) mají imunostimulační aktivitu. U Tg byly pozorovány protinádorové účinky. Studie popisuje metodu umožňující detekci průniku látek do buněk a jejich vnitrobuněčnou distribuci. Nalezli jsme, že ke zvýšené koncentraci Tb dochází v endoplasmatickém retikulu různých nádorových buněk. Výsledky jsou racionálním východiskem pro cílenou syntézu biologicky účinných derivátů a jejich farmakologický výzkum.
Lokalizace SERCA inhibitoru trilobolidu v nádorových buňkách. Přítomnost trilobolidu v buňkách lidského osteosarkomu (U-2 OS; horní řádka) a karcinomu prostaty (PC-3; dolní řádka) byla detegována pomocí jeho konjugace s „Bodipy“ (A+D; zeleně). Endoplasmatické retikulum nádorových buněk je zvýrazněno červeně (B+E). Překrytím obrázků (C+F) je dokumentována akumulace trilobolidu v endoplasmatickém retikulu.
Spolupráce: VŠCHT Praha
Publikace:
Jurášek, M., Rimpelová, S., Kmoníčková, E., Drašar, P., Ruml, T.: (2014) Tailor-made fluorescent trilobolide to study its biological relevance. J. Med. Chem. 57(19): 7947-7954. IF=5.480.
Byly syntetizovány zcela nové deriváty pyrimidinu. Analyzovali jsme jejich imunobiologické vlastnosti a zjistili jsme, že v závislosti na chemické struktuře inhibují produkci mediátorů zánětu, jakými jsou oxid dusnatý a prostaglandin E2. Jsou dobře tolerované, bez známek toxického působení na buňky. Originální deriváty pyrimidinu je možné považovat za vhodné kandidáty pro další preklinický výzkum, a to v oblasti chronických zánětlivých onemocnění.
Závislost inhibičních účinků pyrimidinů na jejich chemické struktuře. A. C4,6-hydroxylové deriváty pyrimidinu postrádají inhibiční aktivitu. B.Ke snížené produkci oxidu dusnatého (NO) a prostaglandinu E2 (PGE2) dochází po substituci hydroxylových skupin za chlor. C. Inhibiční aktivita dále vzrůstá náhradou 2-amino skupiny za např. (dimethylamino)methylenamino skupinu. D. Koncentrace, které snižují produkci NO o 50% (IC50) jsou přibližně 5 µM.
Spolupráce: ÚOCHB, AV ČR
Publikace:
Jansa, P., Holý, A., Dračínský, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kostecká, P., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: (2014) 5-Substituted 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidines and 2-amino-4,6-dichloropyrimidines: synthesis and inhibitory effects on immune-activated nitric oxide production. Med. Chem. Res. 23(10): 4482-4490. IF=1.612
Jansa, P., Holý, A., Dračínský, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: (2014) Synthesis and structure–activity relationship studies of polysubstituted pyrimidines as inhibitors of immune-activated nitric oxide production. Med. Chem. Res., DOI: 10.1007/s00044-014-1285-5. IF=1.612
Ve vývoji nových léčiv zaujímají významné postavení nízkomolekulární látky typu pyrimidinových derivátů. Analyzovali jsme velké množství nově syntetizovaných originálních struktur z hlediska jejich vnitřních imunobiologických vlastností. V závislosti na chemické struktuře jsme u nich nalezli schopnost inhibovat produkci prostaglandinů, oxidu dusnatého a cytokinů. Na základě těchto výsledků jsme přistoupili ke sledování jejich protizánětlivých účinků, a to v experimentálních modelech lidských onemocnění, jako jsou ulcerózní kolitida a revmatoidní artritida. In vivo pokusy potvrdily předpoklad o protizánětlivé aktivitě některých derivátů v těchto podmínkách.
Řada pyrimidinových analogů snižuje velmi výrazně produkci mediátorů zánětu, oxidu dusnatého (NO) a prostaglandinu E2. Testy byly provedeny v podmínkách in vitro u myších makrofágů. Koncentrace, které inhibovaly produkci těchto faktorů o 50% (IC50) se pohybovaly v rozmezí od 2 µM do 10 µM. Předností látek je, že nevykazují žádnou cytotoxickou aktivitu.
Pyrimidinové deriváty mají příznivý terapeutický efekt na rozvoj experimentální kolitidy, indukované u myší pomocí dextran sulfátu. Snížení tíže onemocnění se vyrovná účinku obvyklého standardu, klinicky používaného sulfasalazinu.
Spolupráce: ÚOCHB Praha
Publikace:
Harmatha, J., Buděšínský, M.,, Vokáč, K., Kostecká, P., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: Trilobolide and related sesquiterpene lactones from Laser trilobum possessing immunobiological properties. Fitoterapia, 89C: 157-166, 2013. IF 2.231.
Jansa, P., Holý, A., Dračínský, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kostecká, P., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: 5-Substituted 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidines and 2-amino-4,6-dichloropyrimidines: synthesis and inhibitory effects on immune-activated nitric oxide production. Medicinal Chemistry Research, IF 1.612.
Bajer, L., Kverka, M., Kostovčík, M., Macinga, P., Dvořák, J., Stehlíková, Z., Březina, J., Wohl, P., Špičák, J., Drastich, P.: (2017) Distinct gut microbiota profiles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World Journal of Gastroenterology. 23(25): 4548-4558.
Huml, L., Jurášek, M., Mikšátková, P., Zimmermann, T., Tomanová, P., Buděšínský, M., Rottnerová, Z., Šimková, M., Harmatha, J., Kmoníčková, E., Lapčík, O., Drašar, P.B.: (2017) Immunoassay for determination of trilobolide. Steroids. 117(SI): 105-111.
Jurášek, M., Džubák, P., Rimpelová, S., Sedlák, D., Konečný, P., Frydrych, I., Gurská, S., Hajdúch, M., Bogdanová, K., Kolář, M., Müller, T., Kmoníčková, E., Ruml, T., Harmatha, J., Drašar, P.B.: (2017) Trilobolide-steroid hybrids: Synthesis, cytotoxic and antimycobacterialcr activity. Steroids. 117(SI): 97-104.
Kolman, V., Jansa, P., Kalčic, F., Janeba, Z., Zídek, Z.: (2017) Polysubstituted 4,6-bis(hetero)arylpyrimidines as dual inhibitors of nitric oxide and prostaglandin E-2 production. Nitric Oxide-Biology and Chemistry. 67(1), 53-57.
Kverka, M. , Tlaskalová-Hogenová, H.: (2017) Intestinal Microbiota: Facts and Fiction. Digestive Diseases. 35(1-2): 139-147.
Škorpilová, L., Rimpelová, S., Jurášek, M., Buděšínský, M., Lokajová, J., Effenberg, R., Slepička, P., Ruml, T., Kmoníčková, E., Drašar, P. B., Wimmer, Z.: (2017) BODIPY-based fluorescent liposomes with sesquiterpene lactone trilobolide. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 13: 1316-1324.
Coufal,Š., Kokešová, A., Tlaskalová-Hogenová, H., Snajdauf, J., Rygl, M., Kverka, M.: (2016) Urinary Intestinal Fatty Acid-Binding Protein Can Distinguish Necrotizing Enterocolitis from Sepsis in Early Stage of the Disease. J Immunol. Res., 5727312.
Heissigerová, J., Seidler Stangová, P., Klimová, A., Svozilková, P., Hrnčíř, T., Štěpánková, R., Kverka, M., Tlaskalová-Hogenová, H., Forrester, J.V.: (2016) The Microbiota Determines Susceptibility to Experimental Autoimmune Uveoretinitis. J Immunol. Res., 5065703.
Huml, L., Jurášek, M., Mikšátková, P., Zimmermann, T., Tomanová, P., Buděšínský, M., Rottnerová, Z., Šimková, M., Harmatha, J., Kmoníčková, E., Lapčík, O., Drašar, P. B.: (2016) Immunoassay for determination of trilobolide. Steroids, Sep 4. pii: S0039-128X(16)30115-5. doi: 10.1016/j.steroids.2016.08.019. IN PRESS
Jurášek, M., Džubák, P., Rimpelová, S., Sedlák, D., Konečný, P., Frydrych, I., Gurská, S., Hajdúch, M., Bogdanová, K., Kolář, M., Müller, T., Kmoníčková, E., Ruml, T., Harmatha, J., Drašar, P.B.: (2016) Trilobolide-steroid hybrids: Synthesis, cytotoxic and antimycobacterial activity. Steroids, IN PRESS
Zákostelská, Z., Málková, J., Klimešová, K., Rossmann, P., Hornová, M., Novosádová, I., Stehlíková, Z., Kostovčík, M., Hudcovic, T., Štepánková, R., Jůzlová, K., Hercogová, J., Tlaskalová-Hogenová, H., Kverka, M.: (2016) Intestinal Microbiota Promotes Psoriasis-Like Skin Inflammation by Enhancing Th17 Response. PLoS One, 11(7): e0159539.
Zídek, Z., Kverka, M., Dusilová, A., Kmoníčková, E. , Jansa, P.: (2016) Dual inhibition of nitric oxide and prostaglandin E2 production by polysubstituted 2-aminopyrimidines. Nitric Oxide-Biol. Chem., 57: 48-56.
Du, Z., Hudcovic, T., Mrázek, J., Kozaková, H., Srutková, D., Schwarzer, M., Tlaskalová-Hogenová, H., Kostovcik, M., Kverka, M.: (2015) Development of gut inflammation in mice colonized with mucosa-associated bacteria from patients with ulcerative colitis. Gut Pathog. 7:32.
Harmatha, J., Vokáč, K., Buděšínský, M., Zídek, Z., Kmoníčková, E.: (2015) Immunobiological properties of sesquiterpene lactones obtained by chemically transformed structural modifications of trilobolide. Fitoterapia. 107: 90-99.
Jansa, P., Holý, A., Dračínský, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: (2015) : Synthesis and structure–activity relationship studies of polysubstituted pyrimidines as inhibitors of immune-activated nitric oxide production. Med. Chem. Res., 24: 2154-2166.
Li, Y. J., Guo, Y., Yang, Q., Weng, X. G., Yang, L., Wang, Y. J., Chen, Y., Zhang, D., Li, Q., Liu, X. C., Kan, X. X., Chen, X., Zhu, X. X., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: (2015) Flavonoids casticin and chrysosplenol D from Artemisia annua L. inhibit inflammation in vitro and in vivo. Toxicol. Appl. Pharmacol., 286 (3): 151-158.
Potměšil P., Holý A., Zídek Z.: (2015) Influence of acyclic nucleoside phosphonate antivirals on gene expression of chemokine receptors CCR5 and CXCR4. Folia Biologica (Praha), 61: 1-7
Jansa, P., Holý, A., Dračínský, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kostecká, P., Kmoníčková, E., Zídek, Z.: (2014) 5-Substituted 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidines and 2-amino-4,6 dichloropyrimidines: synthesis and inhibitory effects on immune-activated nitric oxide production. Med. Chem. Res. 23: 4482-4490.
Zídek, Z., Jansa, P., Kmoníčková, E.: (2014) Activation of respiratory complex II by interferongamma and its inhibition by pyrimidine derivatives. Neuroendocrinol. Lett. 35 (Suppl.2): 141-148.
Jurášek, M., Rimpelová, S., Kmoníčková, E., Drašar, P., Ruml, T.: (2014) Tailor-made fluorescent trilobolide to study its biological relevance. J. Med.Chem. 57(19) 7947-7954.
Nekvindová, J., Contreras, J. A., Juvan, P., Fon Tacer, K., Anzenbacher, P., Zídek, Z., Kopečná-Zapletalová, M., Rozman, D., Anzenbacherová, E.: (2014) Acyclic nucleoside phosphonates: a study on cytochrome P450 gene expression. Xenobiotica. 44(8): 708-715.
Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin E2, method of production thereof and use thereof
Patent Assignee: Ustav Organicke Chemie a Biochemie Akademie Ved CR VV I; Ustav Experimentalni Mediciny Akademie Ved CR VV I
Inventor(s): Jansa, Petr; Holy, Antonin; Zidek, Zdenek; et al.
Official Gazette of the United States Patent and Trademark Office Patents Published: NOV 11 2014
TAČR: TE01020028, Centrum vývoje originálních léčiv - CVOL, 2012-2019
GAČR: P303/12/0172, Studie vztahu mezi strukturou a imunosupresivní aktivitou pyrimidinových analogů, 2012-2016
GAČR: P303/12/0535, Mechanismy ovlivnění zánětu, metabolismu a farmakokinetiky léčiv komenzálními a probiotickými baktériemi, 2012-2016
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, Praha
Mikrobiologický ústav AV ČR, Praha
© Copyright 2018. All Rights Reserved. Stránky vytvořila agentura WebMotion.