Metabolismus rakovinných buněk je přizpůsoben rychlému růstu i v nepříznivých podmínkách, jako je nedostatek glukózy či hypoxie, a to aktivací drah, které vytváří stavební metabolity a produkují energii. Jednou z takových drah je mitochondriální dráha, tzv. reduktivní karboxylace, jejíž aktivita je prokazatelně zvýšená např. v buňkách prsního karcinomu.

V rámci našich projektů zaměřených na metabolismus rakovinných buněk na buněčné úrovni zkoumáme aktivitu enzymu reduktivní karboxylace, isocitrát dehydrogenázy 2 (IDH2), a dopad aktivace této dráhy na buněčnou energetiku. Zajímavostí je, že reduktivní karboxylace probíhá v opačném směru než je v mitochondriích zvykem – metabolit se reduktivně vytváří, místo aby se oxidativně odbourával. Tímto metabolitem je citrát, prekurzor mastných kyselin, důležitých právě pro buněčný růst, dělení a rychlou proliferaci rakovinných buněk. Reduktivní karboxylace využívá jako zdroj uhlíku namísto glukózy glutamin, nejhojnější aminokyselinu v krvi; glukóza tím pádem slouží především jako zdroj energie. Ukázali jsme, že reduktivní karboxylace u rakovinných buněk je zvýšená při nedostatku kyslíku a může tak napomáhat růstu buněk i v hypoxických podmínkách, tedy i když je produkce energie v mitochondriích téměř nemožná. Aktivováním reduktivní karboxylace tedy rakovinné buňky získávají výhodu oproti buňkám, které reduktivní karboxylaci neaktivují.

Další zajímavostí je, že IDH2 svou činností produkuje metabolit 2-hydroxyglutarát (2HG), který byl detekován u řady především mozkových nádorů a leukemií s typickými mutacemi v IDH2 a IDH1 (onkogenní formy isocitrát dehydrogenázy). Důležité zjištění naší studie bylo to, že 2HG v mitochondriích buněk prsního karcinomu vzniká i bez přítomnosti mutací, pravděpodobně jako důsledek onkogeneze a vnějších podmínek nádoru. 2HG se rozkládá pomalu, hromadí se v buňce a nastavuje epigenetiku buňky směrem k malignitě. Uvolňuje se do krevního oběhu, a proto se v budoucnu hodláme zaměřit na detekci 2HG jako časného diagnostického a prognostického markeru v krvi a moči pacientů trpících karcinomem prsu ve spolupráci s Doc. Tesařovou, VFN, Praha.

Smolková, Katarína - Dvořák, Aleš - Zelenka, Jaroslav - Vítek, L. - Ježek, Petr: Reductive carboxylation and 2-hydroxyglutarate formation by wild-type IDH2 in breast carcinoma cells, International Journal of Biochemistry and Cell Biology. Roč. 65, AUG 15 (2015), s. 125-133. ISSN 1357-2725, IF: 4.046, rok: 2014.