13.08.2018
Vědci z Ústavu organické chemie a biochemie odhalili slabinu dětské leukémie
Dětská leukemie je diagnóza, kterou si žádná rodina nechce v ordinaci lékaře vyslechnout. Ačkoli léčba leukémie se postupně zlepšuje, stále zůstává několik typů této nemoci,
které lze léčit jen s velkými obtížemi. Jedním z nich je i velmi agresivní akutní leukémie se smíšeným fenotypem, tzv. mix-lineage leukémie (MLL).
Děti postižené touto rakovinou mají šanci na přežití jen asi 50 %.
Mezinárodní vědecký tým vedený Václavem Veverkou (Ústav organické chemie a biochemie AV ČR), Zegerem Debyserem (KU Leuven, Belgie) a H. Courtney Hodgesem
(Baylor College of Medicine, USA) ale nyní odhalil důležité slabé místo této nemoci. Výsledky jejich výzkumu byly publikovány v prestižním vědeckém časopisu PNAS.
Vědci se zaměřili na studium proteinu LEDGF/p75, který přispívá k regulaci aktivity různých genů. To dělá tak, že propojuje vybrané proteiny s určitými místy DNA.
Důležité je, že tato funkce je zneužita při množení viru HIV v buňkách nebo rozvoji MLL. Bohužel až dosud nebylo dostatečně objasněno biologické pozadí interakce proteinu
LEDGF/p75 s jeho vazebnými partnery, což omezovalo možnosti vyvinout terapii, která by dokázala účinně regulovat jeho aktivitu v kontextu těchto nemocí.
Týmu vědců se nyní podařilo na základě rozsáhlé strukturální analýzy odhalit molekulární základ interakce LEDGF/p75 s dalšími proteiny a také fakt, že je formování
těchto komplexů regulováno fosforylací interakčního rozhraní. Fosforylace je molekulární modifikace, která mění elektrický náboj na povrchu proteinu.
AFFINITY SWITCHING OF LEDGF/P75 INTERACTIONS
|
Fosforylace v určité oblasti vazebných partnerů proteinu LEDGF/p75 stimuluje jejich následnou interakci. V případě leukémie se smíšeným fenotypem vede tato fosforylace
ke zvýšení negativního náboje na povrchu proteinu zodpovědného za leukemickou transformaci krevních buněk, což je nezbytné pro rozvoj nemoci.
|
|
Tento významný průlom dovoluje dalším výzkumníkům zaměřit se na interakce LEDGF/p75, což může vést k vývoji zcela nových terapeutických strategií proti MLL.
Vedle toho se vědcům podařilo prokázat, že potlačením fosforylace rakovinotvorného proteinu v místě interakce s LEDGF/p75 se snižuje schopnost leukemických buněk
setrvávat v rakovinovém stádiu.
Je zajímavé, že tato interakce je nezbytná pouze pro rakovinu a nezdá se být potřebná pro normální funkci krevních buněk, a proto mohou další studie v této
oblasti pomoci nalézt účinnější a méně toxické protirakovinné terapie.
Vědci doufají, že jejich výsledky povedou k novým možnostem, jak zvýšit šance na přežití pro malé pacienty postižené touto agresivní leukémií.
|
Struktury domény LEDGF/p75 v komplexu s vazebnými motivy interakčních partnerů, určené pomocí NMR spektroskopie.
|
|
Původní článek:
Sharma S., Čermáková K., Rijck J.D., Demeulemeester J., Fábry M., Ashkar S.E., Belle S.V., Lepšík M., Těšina P., Duchoslav V.,
Novák P., Hubálek M., Srb P., Christ F., Řezáčová P., Hodges H.C., Debyser Z., Veverka V. :
Affinity switching of the LEDGF/p75 IBD interactome is governed by kinase-dependent phosphorylation.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 115 (30): E7053-E706 (2018).
