Schéma cholinergní synapse.
Studujeme fyziologii, biochemii a farmakologii cholinergních neuronů na molekulární úrovni. Ke studiu využíváme především buněčných linií, ale i zvířecích modelů. Zabýváme se hlavně výzkumem v těchto oblastech:
- Biochemická fyziologie a farmakologie cholinergních neuronů. Vývoj a diferenciace cholinergních neuronů. Syntéza, skladování a uvolňování acetylcholinu. Regulace uvolňování acetylcholinu presynaptickými receptory.
- Cholinergní mechanismy v patogenezi Alzheimerovy nemoci. Interakce mezi peptidem beta-amyloidem, acetylcholinem, muskarinovými acetylcholinovými receptory, přenosem signálu přes membránu a aktivací signálních drah.
- Muskarinové receptory pro acetylcholin. Vazebné ortosterické a alosterické vlastnosti. Interakce s G-proteiny, modelování přenosu signálu do buňky.
Aktuální projekty
Velký společný evropský projekt LipiDiDiet, který je součástí sedmého rámcového programu, řeší vliv lipidů ve stravě na neurony a kognitivní výkon ve stáří, Alzheimerově chorobě a cévní demenci. Výzkum je založen na předchozích pozozováních, že některé lipidy snižují riziko demence.
Více
Apolipoprotein E4 (apoE4) je nejčastější genetický rizikový faktor podporující vznik Alzheimerovy choroby (AD). Cílem tohoto projektu je zkoumání buněčných a molekulárních mechanismů účinků apoE4 na neurony a synapse a jejich neuronální specificita.
Více
Ektopičtí agonisté představují novou skupinu látek, které se vážou mimo klasické vazebné místo a vykazují jedinečnou funkční podtypovou selektivitu, jejíž mechanismus není znám. Provádíme podrobnou analýzu aktivace receptorů vyvolanou ektopickými a klasickými agonisty s cílem odhalit molekulární mechanismy, které jsou odpovědné za funkční selektivitu.
Více
Úspěchy
This article analyzes in atomistic detail binding of orthosteric ligands to the muscarinic receptors
Více
Dr. Jan Jakubík z Fyziologického ústavu Akademie věd a prof. Jaromír Mysliveček z Fyziologického ústavu 1. LF UK byly osloveni k sepsání aktuálního přehledu metod, které se používají při výzkumu muskarinových receptorů, jako součásti série Neuromethods, která je jednou z významných edic nakladatelství Springer.
Více
Procedure described in this paper represents a possible way to predict interactions of antagonists with aminergic GPCRs.
Více
Even short-term feeding of transgenic mice with chow containing specific lipid-based dietary supplements can influence markers of cholinergic synapses and rectify impaired muscarinic signal transduction that develops in transgenic mice.
Více
Both classical and atypical agonists activate hM1 receptors by the same molecular switch that involves D71 in the second transmembrane helix. The principal difference among the studied agonists is rather in the way they interact with D105 in the orthosteric binding site.
Více
Zobrazit více
Publikace
Randáková, Alena - Rudajev, Vladimír - Doležal, Vladimír - Boulos, J. - Jakubík, Jan
.
Novel long‐acting antagonists of muscarinic ACh receptors
.
British Journal of Pharmacology 2018, roč. 175, 10, p. 1731-1743
.
IF = 6.810
[ASEP]
[
doi
]
Randáková, Alena - Dolejší, Eva - Rudajev, Vladimír - Zimčík, Pavel - Doležal, Vladimír - El-Fakahany, E. E. - Jakubík, Jan
.
Role of membrane cholesterol in differential sensitivity of muscarinic receptor subtypes to persistently bound xanomeline
.
Neuropharmacology 2018, roč. 133, May 1, p. 129-144
.
IF = 4.249
[ASEP]
[
doi
]
Boulos, J. F. - Jakubík, Jan - Boulos, J. M. - Randáková, Alena - Momirov, J.
Synthesis of novel and functionally selective non‐competitive muscarinic antagonists as chemical probes
.
Chemical Biology & Drug Design 2018, roč. 91, 1, p. 93-104
.
IF = 2.328
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Randáková, Alena - Zimčík, Pavel - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Binding of N-methylscopolamine to the extracellular domain of muscarinic acetylcholine receptors
.
Scientific Reports. 2017, roč. 7, Jan 16, článku 40381
.
IF = 4.122
[ASEP]
[
doi
]
Lyukmanova, E. N. - Shulepko, M. A. - Shenkarev, Z. O. - Bychkov, M. L. - Paramonov, A. S. - Chugunov, A. O. - Kulbatskii, D. S. - Arvaniti, M. - Dolejší, Eva - Schaer, T. - Arseniev, A. S. - Efremov, R. G. - Thomsen, M. S. - Doležal, Vladimír - Bertrand, D. - Dolgikh, D. A. - Kirpichnikov, M. P.
Secreted Isoform of Human Lynx1 (SLURP-2): Spatial Structure and Pharmacology of Interactions with Different Types of Acetylcholine Receptors
.
Scientific Reports. 2016, roč. 6, Aug 3, p. 30698
.
IF = 4.259
[ASEP]
[
doi
]
Dolejší, Eva - Liraz, O. - Rudajev, Vladimír - Zimčík, Pavel - Doležal, Vladimír - Michaelson, D. M.
Apolipoprotein E4 reduces evoked hippocampal acetylcholine release in adult mice
.
Journal of Neurochemistry. 2016, roč. 136, 3, p. 503-509
.
IF = 4.083
[ASEP]
[
doi
]
Koivisto, H. - Leinonen, H. - Puurula, M. - Hafez, H. S. - Barrera Alquicer, Glenda - Stridh, M. L. - Waagepetersen, H. S. - Tiainen, M. - Soininen, P. - Zilberter, Y. - Tanila, H.
Chronic Pyruvate Supplementation Increases Exploratory Activity and Brain Energy Reserves in Young and Middle-Aged Mice
.
Frontiers in Aging Neuroscience. 2016, roč. 8, Mar 16, p. 41
.
IF = 4.504
[ASEP]
[
doi
]
Roubalová, Lenka - Vošahlíková, Miroslava - Brejchová, Jana - Sýkora, Jan - Rudajev, Vladimír - Svoboda, Petr
.
High Efficacy but Low Potency of delta-Opioid Receptor-G Protein Coupling in Brij-58-Treated, Low-Density Plasma Membrane Fragments
.
PLoS ONE. 2015, Vol. 10, 8, e0135664
.
IF = 3.057
[ASEP]
[
doi
]
Randáková, Alena - Dolejší, Eva - Rudajev, Vladimír - Zimčík, Pavel - Doležal, Vladimír - El-Fakahany, E. E. - Jakubík, Jan
.
Classical and atypical agonists activate M1 muscarinic acetylcholine receptors through common mechanisms
.
Pharmacological Research. 2015, Vol. 97, Jul 2015, p. 27-39
.
IF = 4.816
[ASEP]
[
doi
]
Michal, Pavel - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Changes in Membrane Cholesterol Differentially Influence Preferential and Non-preferential Signaling of the M1 and M3 Muscarinic Acetylcholine Receptors
.
Neurochemical Research. 2015, Vol. 40, 10, p. 2068-2070
.
IF = 2.472
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Towards predictive docking at aminergic G-protein coupled receptors
.
Journal of Molecular Modeling. 2015, Vol. 21, 11, p. 284
.
IF = 1.438
[ASEP]
[
doi
]
Lyukmanova, E. N. - Shenkarev, Z. O. - Shulepko, M. A. - Paramonov, A. S. - Chugunov, A. O. - Janíčková, Helena - Dolejší, Eva - Doležal, Vladimír - Utkin, Y.N. - Tsetlin, V.I. - Arseniev, A. S. - Efremov, R. G. - Dolgikh, D. A. - Kirpichnikov, M. P.
Structural Insight into Specificity of Interactions between Nonconventional Three-finger Weak Toxin from Naja kaouthia (WTX) and Muscarinic Acetylcholine Receptors
.
Journal of Biological Chemistry. 2015, Vol. 290, 39, p. 23616-23630
.
IF = 4.258
[ASEP]
[
doi
]
Janíčková, Helena - Rudajev, Vladimír - Dolejší, Eva - Koivisto, H. - Jakubík, Jan - Tanila, H. - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Lipid-Based Diets Improve Muscarinic Neurotransmission in the Hippocampus of Transgenic APPswe/PS1dE9 Mice
.
Current Alzheimer Research. 2015, Vol. 12, 10, p. 923-931
.
IF = 3.145
[ASEP]
[
doi
]
Šantrůčková, Eva - Doležal, Vladimír - El-Fakahany, E. E. - Jakubík, Jan
.
Long-Term Activation upon Brief Exposure to Xanomleline Is Unique to M1 and M4 Subtypes of Muscarinic Acetylcholine Receptors
.
PLoS ONE 2014, roč. 9, 2, e88910. ISSN 1932-6203.
IF = 3.234
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Zimčík, Pavel - Randáková, Alena - Fuksová, Květoslava - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Molecular Mechanisms of Methoctramine Binding and Selectivity at Muscarinic Acetylcholine Receptors
.
Molecular Pharmacology 2014, roč. 86, 2, p. 180-192. ISSN 0026-895X.
IF = 4.128
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Šantrůčková, Eva - Randáková, Alena - Janíčková, Helena - Zimčík, Pavel - Rudajev, Vladimír - Michal, Pavel - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Outline of therapeutic interventions with muscarinic receptor-mediated transmission
.
Physiological Research 2014, roč. 63, suppl.1, s177-s189. ISSN 0862-8408.
IF = 1.293
[ASEP]
Janíčková, Helena - Rudajev, Vladimír - Zimčík, Pavel - Jakubík, Jan - Tanila, H. - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Uncoupling of M1 muscarinic receptor/G-protein interaction by amyloid beta(1-42)
.
Neuropharmacology, 2013, Vol. 67, April, p. 272-283
.
IF = 4.114
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Randáková, Alena - Doležal, Vladimír
.
On homology modeling of the M-2 muscarinic acetylcholine receptor subtype
.
Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2013, Vol. 27, 6, p. 525-538
.
IF = 3.172
[ASEP]
[
doi
]
Boulos, J. - Jakubík, Jan - Randáková, Alena - Avila, C.
Synthesis of N-Substituted Piperidine Salts as Potential Muscarinic Ligands for Alzheimer's Applications
.
Journal of Heterocyclic Chemistry, 2013, Vol. 50, 6, p. 1363-1367
.
IF = 1.224
[ASEP]
[
doi
]
Savelkoul, P.J.M. - Janíčková, Helena - Kuipers, A.A.M. - Hageman, R.J.J. - Kamphuis, P.J. - Doležal, Vladimír - Broersen, L.M.
A specific multi-nutrient formulation enhances M1 muscarinic acetylcholine receptor responses in vitro
.
Journal of Neurochemistry, 2012, Vol. 120, 4, p. 631-640
.
IF = 3.973
[ASEP]
[
doi
]
Kučerová, Lucie - Brož, Václav - Fleischmannová, Jana - Šantrůčková, Eva - Sidorov, Roman - Doležal, Vladimír - Žurovec, Michal
.
Characterization of the Drosophila adenosine receptor: the effect of adenosine analogs on cAMP signaling in Drosophila cells and their utility for in vivo experiments
.
Journal of Neurochemistry, 2012, Vol. 121, 3, p. 383-395
.
IF = 3.973
[ASEP]
[
doi
]
Lyukmanova, E. N. - Shenkarev, Z. O. - Shulepko, M. A. - Mineev, K. S. - D´Hoedt, D. - Kasheverov, I. E. - Filkin, S. Yu. - Krivolapova, A. P. - Janíčková, Helena - Doležal, Vladimír - Dolgikh, D. A. - Arseniev, A. S. - Bertrand, D. - Tsetlin, V.I. - Kirp
.
NMR Structure and Action on Nicotinic Acetylcholine Receptors of Water-soluble Domain of Human LYNX1
.
Journal of Biological Chemistry, 2011, Vol. 286, 12, p. 10618-10627
.
IF = 4.773
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Janíčková, Helena - Randáková, Alena - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Subtype Differences in Pre-Coupling of Muscarinic Acetylcholine Receptors
.
PLoS ONE, 2011, Vol. 6, 11, e27732
.
IF = 4.092
[ASEP]
[
doi
]
Jakubík, Jan - Janíčková, Helena - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Negative cooperativity in binding of muscarinic receptor agonists and GDP as a measure of agonist efficacy
.
British Journal of Pharmacology, 2011, Vol. 162, 5, p. 1029-1044
.
IF = 4.409
[ASEP]
[
doi
]
Machová, Eva - Rudajev, Vladimír - Smyčková, Helena - Koivisto, H. - Tanila, H. - Doležal, Vladimír
.
Functional cholinergic damage develops with amyloid accumulation in young adult APPswe/PS1dE9 transgenic mice
.
Neurobiology of Disease, 2010, Vol. 38, 1, p. 27-35
.
IF = 5.121
[ASEP]
[
doi
]
Grant, M.K.O. - Noetzel, M.J. - De Lorme, K.C. - Jakubík, Jan - Doležal, Vladimír - El-Fakahany, E. E.
Pharmacological Evaluation of the Long-Term Effects of Xanomeline on the M1 Muscarinic Acetylcholine Receptor
.
PLoS ONE, 2010, Vol. 5, 12, e15722-16
.
IF = 4.411
[ASEP]
[
doi
]
Mordvintsev, D.Y. - Polyak, Y.L. - Rodionov, D.I. - Jakubík, Jan - Doležal, Vladimír - Karlsson, E. - Tsetlin, V.I. - Utkin, Y.N.
Weak toxin WTX from Naja kaouthia cobra venom interacts with both nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors
.
FEBS Journal, 2009, Vol. 276, 18, p. 5065-5075
.
IF = 3.042
[ASEP]
[
doi
]
Michal, Pavel - Rudajev, Vladimír - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Membrane cholesterol content influences binding properties of muscarinic M2 receptors and differentially impacts activation of second messenger pathways
.
European Journal of Pharmacology, 2009, Vol. 606, 1-3, p. 50-60
.
IF = 2.585
[ASEP]
[
doi
]
Machová, Eva - O´Regan, S. - Newcombe, J. - Meunier, F. M. - Prentice, J. - Dove, R. - Lisá, Věra - Doležal, Vladimír
.
Detection of choline transporter-like 1 protein CTL1 in neuroblastoma × glioma cells and in the CNS, and its role in choline uptake
.
Journal of Neurochemistry, 2009, Vol. 110, 4, p. 1297-1309
.
IF = 3.999
[ASEP]
[
doi
]
Bouřová, Lenka - Stöhr, Jiří - Lisý, Václav - Rudajev, Vladimír - Novotný, Jiří - Svoboda, Petr
.
G-protein activity in Percoll-purified plasma membranes, bulk plasma membranes, and low-density plasma membranes isolated from rat cerebral cortex
.
Medical Science Monitor, 2009, Vol. 15, 4, BR111-BR122
.
IF = 1.543
[ASEP]
Machová, Eva - Jakubík, Jan - Michal, Pavel - Oksman, M. - Iivonen, H. - Tanila, H. - Doležal, Vladimír
.
Impairment of muscarinic transmission in transgenic APPswe/PS1dE9 mice
.
Neurobiology of Aging, 2008, Vol. 29, 3, p. 368-378
.
IF = 5.959
[ASEP]
[
doi
]
Drastichová, Zdeňka - Bouřová, Lenka - Lisý, Václav - Hejnová, L. - Rudajev, Vladimír - Stöhr, Jiří - Durchánková, Dana - Ostašov, Pavel - Teisinger, Jan - Soukup, Tomáš - Novotný, Jiří - Svoboda, Petr
.
Subcellular redistribution of trimeric G-proteins – potential mechanism of desensitization of hormone response: internalisation, solubilization, down-regulation
.
Physiological Research, 2008, Vol. 57, Suppl.3, S1-S10
.
IF = 1.653
[ASEP]
Michal, Pavel - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Muscarinic M2 receptors directly activate Gq/11 and Gs G-proteins
.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, Vol. 320, 2, p. 607-614
.
IF = 4.003
[ASEP]
Machová, Eva - Jakubík, Jan - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír
.
Wash-Resistantly Bound Xanomeline Inhibits Acetylcholine Release by Persistent Activation of Presynaptic M2 and M4 Muscarinic Receptors in Rat Brain
.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, Vol. 322, 1, p. 316-323
.
IF = 4.003
[ASEP]
Oddělení neurochemie
Oddělení neurochemie
Oddělení neurochemie, červenec 2016
Model postsynaptické cholinergní membrány. βA fibrila, ACh - acetylcholin, APP - amyloidní prekurzor, Go G-protein, Kir draslíkový kanál, M2 mukarinový receptor
Acetylcholin (ACh) je v cytoplazmě synaptického zakončení nervu syntetizován cholinacetyltransferázou (ChAT) z cholinu a acetylkoenzymu A (AcCoA). ACh je pomocí váčkového přenašeče pro acetylcholin (VAChT) transportován do váčků, kde je uskladňován až do doby jeho uvolnění. Po příchodu signálu ve formě akčního potenciálu do synaptického zakončení váčky splynou s buněčnou membránou a ACh je tak uvolněn do synaptické štěrbiny. Na post synaptické membráně ACh buď otevírá neselektivní kanály pro kationty – tzv. nikotinové receptory (NAChR) – nebo aktivuje s G proteiny spřažené muskarinové receptory (MAChR). ACh může regulovat své uvolňování prostřednictvím presynaptických MAChR. Účinek ACh je ukončem acetylcholinesterázou, která ACh rozštěpí na cholin a acetát. Cholin je vychytáván zpět do synaptického zakončení cholinovým transportérem (ChT).
