Bílá tuková tkáň (WAT) je komplexní endokrinní orgán a subklinický zánět této tkáně během obezity přispívá s rozvoji metabolických onemocnění. V roce 2014 byla objevena nová třída lipidových mediátorů pocházejících z WAT – větvené estery oxidovaných mastných kyselin (FAHFA). FAHFA jsou endogenní lipidy s protizánětlivými a antidiabetickými vlastnostmi, včetně zvýšení glukózové tolerance a sekrece inzulínu a glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) při současném snížení zánětlivých odpovědí [1-5].
Jsou tvořeny mastnou kyselinou (například kyselinou palmitovou, PA), esterifikovanou na hydroxylovou skupinu hydroxy-mastné kyseliny (například kyseliny hydroxystearové, HSA), zkráceně PAHSA. Poloha větvení na uhlíku definuje regioizomer (například 5-PAHSA). Existuje několik skupin regioizomerů odvozených z palmitové, palmitoleové, stearové, olejové, linolové a docosahexaenové kyseliny doposud detekovaných ve tkáních [1-4, 6, 7]. Tuková tkáň představuje hlavní místo syntézy FAHFA [1, 2], ale příslušné biosyntetické enzymy nejsou známy. Serinová hydroláza [8] a threoninové hydrolázy [9] byly identifikovány jako enzymy metabolizující FAHFA. U lidí byly FAHFA detekovány v séru, mateřském mléce, mekoniu a tukové tkáni [1, 2, 10].
Grafická reprezentace FAHFA rodin rozdělené podle hydroxy mastné kyseliny a obarvená podle esterifikované kyseliny [11] (click for full image).
Dle naší hypotézy existují u myší i lidí nové FAHFA s protizánětlivými účinky odvozené od omega-3 PUFA , které mohou pozitivně ovlivnit metabolismus WAT při obezitě, obzvláště subklinický zánět. Díky experimentům na buněčných kulturách, myších a lidech budeme zkoumat struktury, efekty na zánět WAT, glukozovou toleranci WAT a molekulární mechanismu signalizace těchto nových lipidů. Naše výsledky přispějí k poznání mechanismů propojujících zánět, metabolismus a typ lipidů ve výživě.
S podporou:
Kuda O, Brezinova M, Rombaldova M, Slavikova B, Posta M, Beier P, Janovska P, Veleba J, Kopecky J Jr, Kudova E, Pelikanova T, Kopecky J. Docosahexaenoic acid-derived fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) with anti-inflammatory properties.
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/9/2580
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/65/11/3516.2 erratum - an incorrect version of the Supplementary Data was erroneously posted online and has been replaced with the correct version.
Chronický zánět přispívá ke vzniku cukrovky, stejně jako kardiovaskulárních, střevních i některých mozkových onemocnění. Tuky z mořských ryb napomáhají v prevenci zánětlivých onemocnění.
Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (omega-3) z mořských ryb potlačují zánět a mají i některé příznivé metabolické účinky. Omega-3 snižují riziko vzniku kardiovaskulárních chorob, které jsou často spojené s obezitou a diabetem 2. typu, a také zlepšují lipidový metabolismus. Komplexní studium mechanismů působení omega-3 na myších modelech obezity ve Fyziologickém ústavu AV ČR, klinický výzkum na obézních pacientech s diabetem 2. typu v Institutu klinické a experimentální medicíny a spolupráce s Ústavem organické chemie a biochemie AV ČR, vedly k objasnění struktury nových signálních molekul lipidové povahy - esterů mastných kyselin a hydroxylovaných mastných kyselin (FAHFA) - odvozených od dokosahexaenové kyseliny (DHA): 13-DHAHLA, 9-DHAHLA a 14-DHAHDHA. Tyto molekuly, které jsou syntetizovány tukovými buňkami a působí protizánětlivě, byly přítomny v séru a tukové tkáni obézních myší i diabetických pacientů, kterým byly podávány omega-3 v dietě. Tyto nově objevené látky, jejichž tvorbu lze stimulovat vhodnou dietou, se podílejí na zdraví prospěšných účincích omega-3 a mohou najít široké uplatnění v prevenci a léčbě řady závažných onemocnění.
Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid. Biochimie. Jan 2017, DOI: 10.1016/j.biochi.2017.01.002
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300908416302218
Přehled bioaktivních metabolitů DHA. Schema k tisku v JPEG 
| Legend: 13-DHAHLA, 13-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid 14-DHAHDHA, 14-(docosahexaenoyloxy)-hydroxydocosahexaenoic acid 9-DHAHLA, 9-(docosahexaenoyloxy)-hydroxylinoleic acid AT-, aspirin-triggered- CEP, 2-(ω-carboxyethyl)pyrrole COX, cyclooxygenase DHEA, docosahexaenoyl ethanolamine DHG, docosahexaenoyl glycerol diHDHA, dihydroxydocosahexaenoic acid diHDHEA, dihydroxy-DHEA diHDPA, dihydroxydocosapentaenoic acid DPA, docosapentaenoic acid DPEP, dipeptidase eMar, 13,14-epoxy-maresin GGT, γ-glutamyl transferase GSH, glutathione GST, glutathione S-transferase GSTM4, glutathione S-transferase HEDPEA, hydroxy-epoxy-docosapentaenoyl ethanolamine HOHA, 4-hydroxy-7-oxohept-5-enoic acid HpDHA, hydroperoxydocosahexaenoic acid HpDHEA, hydroperoxy-DHEA LOX, lipoxygenase MCTR, Maresin conjugates in tissue regeneration NAPE-PLD, N-acyl phosphatidylethanolamine-specific phospholipase D NAT, N-acyltransferase P450, cytochrome P450 PCTR, Protectin conjugates in tissue regeneration PD, protectin D PE, phosphatidylethanolamine PGDH, hydroxyprostaglandin dehydrogenase RCTR, Resolvin conjugates in tissue regeneration ROS, reactive oxygen species RvD, resolvin D sEH, soluble epoxide hydrolase triHDHA, trihydroxydocosahexaenoic acid |
Brezinova M, Kuda O, Hansikova J, Rombaldova M, Balsa L, Bardova K, Durand T, Rossmeisl M, Cerna M, Stranak Z, Kopecky J. Levels of palmitic acid ester of hydroxystearic acid (PAHSA) are reduced in the breast milk of obese mothers. BBA - Molecular and Cell Biology of Lipids 1863 (2018) 126–131; https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2017.11.004
fulltext share link till 01/08/2018
Ondrej Kuda✉, Marie Brezinova, Jan Silhavy, Vladimir Landa, Vaclav Zidek, Chandra Dodia, Franziska Kreuchwig, Marek Vrbacky, Laurence Balas, Thierry Durand, Norbert Hübner, Aron B. Fisher, Jan Kopecky and Michal Pravenec Nrf2-mediated Antioxidant Defense and Peroxiredoxin 6 are Linked to Biosynthesis of Palmitic Acid Ester of 9-Hydroxystearic Acid. Diabetes 2018 Mar; db171087.; DOI https://doi.org/10.2337/db17-1087
Comprehensive lipidomic analysis of rat white adipose tissue samples identified ~160 FAHFA regioisomers and QTL analysis highlighted several positional candidate genes in PAHSA metabolism. The results indicate that the synthesis of PAHSAs via carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP)-driven de novo lipogenesis is linked to the adaptive antioxidant system and the remodelling of phospholipid hydroperoxides.
► Ondrej Kuda✉ On the Complexity of PAHSA Research. Cell Metabolism 2018, Sep 20; DOI https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.006
Comments on the methodological and conceptual problems when working with FAHFAs.
fulltext at https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(18)30571-0.pdf
free fulltext link https://authors.elsevier.com/a/1Xq8i5WXUlA-Mk
Financováno GAČR projekt 17-10088Y (2017-2019, PI: Ondřej Kuda PhD., FGÚ), MŠMT projekt LH14040 (2014-2016, PI: Ondřej Kuda), MŠMT projekt LTAUSA17173 (2017-2019, PI: Ondřej Kuda).
