Intranet

Fyziologický ústav AV ČR

Špičková věda pro zdraví

Detailní objasnění sekrece insulinu stimulované mastnými kyselinami pomůže při diagnostice diabetu 2. typu


Poznatky vědců z odd. Mitochondriální fyziologie bude možné využít při studiích rozvoje diabetu 2. typu a ke stanovení diagnóz pre-diabetických stavů.

V Langerhasových ostrůvcích pankreatu existují  β-buňky, jež sekretují insulin při stimulaci získanou potravou, zejména glukosou, mastnými kyselinami či peptidem GLP1 vylučovaným při trávení ve střevech. Porušení těchto mechanismů, zpravidla doprovázené dysfunkcí receptorů insulinu a porušenou odpovědí buněk periferních tkání, zejména svalů, tukové tkáně a jater, vede k diabetu 2. typu. Jako sensor glukosy v β-buňkách se uplatňují mitochondrie. Při příjmu glukosy mitochondrie zvýší respiraci a syntézu ATP, tj. látky dodávající všem buňkám energii. ATP poté na plasmatické membráně β-buněk spouští procesy vedoucí k sekreci váčků s insulinem. Bylo známo, že tuto sekreci spouštějí mastné kyseliny, ale nebyl znám mechanismus.

Pracovníci odd. Mitochondriální fyziologie FGÚ AV ČR, pod vedením Dr. Petra Ježka, DrSc., studovali interakce mastných kyselin s modelovými β-buňkami v tkáňové kultuře, u kterých vypínali studované geny, a tím zjišťovali jejich funkci. Zároveň sledovali, jak toto ovlivní sekreci insulinu na různé podněty, energetiku buněk a tvorbu reaktivních sloučenin kyslíku, jež jsou někdy nežádoucími vedlejšími produkty. U zdravých buněk však představují specifické signální prostředky pro nejrůznější funkce buněk.

Enzym, který odštěpuje mastné kyseliny z mitochondriálních membrán, nazývaný fosfolipasa iPLA2γ, je přímo aktivován jednou ze signálních reaktivních sloučenin kyslíku, tj. peroxidem vodíku H2O2. Po této aktivaci fosfolipasa iPLA2γ odštěpuje mastné kyseliny, jež difuzí pronikají až k povrchu β-buněk, kde jsou receptory typu GPR40. Tyto receptory jsou při interakci s mastnými kyselinami aktivovány a spouští kaskádu, která vede k sekreci insulinu (viz. obrázek). Samotná aktivace receptorů mastnými kyselinami získanými z krve neprobíhá efektivně. Výsledky Dr. Ježka ukazují, že je zapotřebí "zesílení signálu" namnožením mastných kyselin, které jsou neustále spalovány tzv. β-oxidací v mitochondriích. Právě β-oxidace produkuje signální peroxid vodíku H2O2, který aktivuje fosfolipasu iPLA2γ. Je tak navozeno další odštěpování mastných kyselin až převáží jejich interakce s GPR40 nad jejich spalováním.

Uvedené poznatky je možné využít při studiích rozvoje diabetu 2. typu, tj. rozvoje počátečních patologických dysfunkcí např. β-buněk, který mnohem později vede k diagnostikovanému diabetu. Poznatky by mohly vést také ke stanovení diagnóz pre-diabetických stavů, jelikož jedním příznakem rozvíjející se patologie je oxidační stress právě u β-buněk.

 

Obr. A Ochrana proti oxidačnímu stresu je zajištěna mitochondriální fosfolipázou iPLA2γ a odpřahujícím proteinem UCP2

Obr. B Mastné kyseliny (MK) nestimulují GPR40 receptor na povrchu β-buněk pankreatu přímo nýbrž  spalováním MK β-oxidací, která vytváří signální molekulu H2O2.  Tato aktivuje enzym fosfolipázu iPLA2γ jež odštěpuje další MK. Až tyto převáží, stimulující protřednictvím GPR40 receptory cyklus  daný metabolismem glycerolipidů a MK a který vede k sekreci inzulinu u β-buněk pankreatu

 

Ježek, Jan - Dlasková, Andrea - Zelenka, Jaroslav - Jabůrek, Martin - Ježek, Petr H2O2-Activated Mitochondrial Phospholipase iPLA2 gamma Prevents Lipotoxic Oxidative Stress in Synergy with UCP2, Amplifies Signaling via G-Protein-Coupled Receptor GPR40, and Regulates Insulin Secretion in Pancreatic beta-Cells. Antioxidants & Redox Signaling. Roč. 23, č. 12 (2015), s. 958-972. ISSN 1523-0864. IF: 7.407, 2014.