Článek shrnuje historii vývoje virostatik proti herpetickému viru, HIV, viru hepatitidy C a chřipce. Ukazuje, že racionální vývoj léčiv není možný bez detailního pochopení životního cyklu viru a identifikace jeho „Achilovy paty“. To, co jsme se naučili při vývoji léčiv proti HIV, lze aplikovat i na jiné patogenní viry.
Pracovní úlohy k výuce (zadání i řešení) najdete v pdf souborech ke stažení níže pod obrazovou galerií.
This article reviews the history of the development of virostatics against herpes viruses, Human Immunodeficiency Virus (HIV), hepatitis C and influenza viruses. It is shown that the rational drug design of virostatics is only possible after the life cycle of a virus has been understood in detail and its „Achilles Heel“ has been identified. The lessons learnt in the development of HIV drugs could also be applied to other pathogenic viruses.
-
Opar rtu je záležitost spíše nepříjemná než nebezpečná. Jde o reaktivaci latentní infekce virem herpes simplex 1 (HSV-1). Včasné podání virostatika, obvykle lokálně ve formě krému, může zmírnit příznaky a zkrátit dobu jejich trvání. Foto z archivu autorů
-
Vir Herpes simplex 1 (HSV-1) je v latentním stavu ukryt v gangliu trojklaného nervu a k reaktivaci dochází vlivem oslabení imunity. Foto D. Krsek, Národní referenční laboratoř pro průkaz infekčních agens elektronovou mikroskopií, Státní zdravotní ústav
-
Na snímku provedeném počítačovou tomografií je v pravé polovině mozku rozsáhlé ložisko nekrózy, způsobené HSV-1. Herpetická hemoragicko-nekrotická encefalitida je naštěstí vzácné, ale velmi těžké onemocnění ohrožující život. Včasné nitrožilní podání vysokých dávek virostatika je rozhodující pro přežití pacienta a prevenci vzniku trvalých psychomotorických následků. Foto z archivu Radiodiagnostické kliniky Nemocnice Na Bulovce
-
Pásový opar v oblasti mezižeberního nervu je způsoben reaktivací latentní infekce virem varicella-zoster. Tento virus po prodělání planých neštovic setrvává v nervových gangliích a k jeho reaktivaci většinou dojde snížením imunity. Výsev kožních projevů pásového oparu je provázen intenzivní bolestí. Včasné podání virostatika může přispět ke zmírnění příznaků a zkrátit dobu trvání onemocnění. Foto z archivu Kliniky infekčních nemocí 3. LF UK v Praze a AIDS Centra Nemocnice Na Bulovce
-
Srovnání struktury guanosinu – jednoho ze čtyř základních stavebních kamenů DNA a virostatika acykloviru (a). Acyklovir, stejně jako guanosin, musí být v buňce fosforylován, aby mohl být zabudován do rostoucího řetězce DNA. Ve své struktuře má vyznačený analog cukerného zbytku (ribózy, červeně), kterému ale chybí druhá hydroxylová skupina, jež by mohla být dále fosforylována, a proto nemůže být řetězec DNA po zabudování acykloviru dále prodlužován. Struktura komplexu acykloviru s thymidinkinázou HSV-1 (b) získaná pomocí rentgenové difrakce (http://www.rcsb.org/structure/2ki5)
-
Oční pozadí HIV pozitivního pacienta s cytomegalovirovým zánětem sítnice. Onemocnění se vyskytuje při závažné poruše imunity a může vést až ke slepotě. Jedinou šancí, jak proces zastavit a zachovat alespoň zbytky zraku, je včasné zahájení virostatické léčby, v tomto případě ganciklovirem. Žlutavá barva odpovídá zónám nekrózy sítnice, červeně místa krvácení. V angličtině jsou změny na očním pozadí poeticky nazývány cottage cheese and catchup spots. Foto J. Hynie, Oční oddělení Nemocnice Na Bulovce
-
Kaposiho sarkom je nádorové onemocnění postihující zvláště často mužské pacienty s AIDS. Původcem je s největší pravděpodobností osmý lidský herpetický virus (HHV-8). Léčba je v současné době především cytostatická, ale pro úspěch terapie je stejně významné dosažení zlepšení imunity pomocí antiretrovirové terapie. Kdyby se podařilo vyvinout virostatikum dostatečně účinné proti HHV-8, znamenalo by to zřejmě další zlepšení prognózy nemocných. Foto z archivu autorů
-
Lymfom mozku je nádor postihující zejména HIV pozitivní pacienty ve stadiu hlubokého imunodeficitu – na snímku rozsáhlé nádorové ložisko vpravo. Při vzniku tohoto nádoru hraje významnou roli reaktivace latentní infekce virem Epsteina-Barrové (EBV). Prognóza tohoto velmi maligního tumoru je dnes jednoznačně nepříznivá. Objev virostatika proti EBV by ji možná alespoň u některých případů mohl zlepšit. Foto z archivu Radiodiagnostické kliniky Nemocnice Na Bulovce
-
Životní cyklus viru HIV. Orig. V. Treťjačenko
-
Chemická struktura tenofoviru a jeho aktivní, plně fosforylované formy (a). Tenofovir se podává pacientům jako neaktivní derivát (prodrug), je aktivován až po průchodu buněčnou membránou. Zároveň je enzymy – kinázami rychle fosforylován za vzniku trifosfátu, který se zabudovává do nově rostoucí molekuly DNA. Protože ale nemá hydroxylovou skupinu na 3′ konci řetězce, další růst DNA se zastaví. Struktura komplexu plně fosforylovaného tenofoviru (b) s reverzní transkriptázou HIV-1 a DNA získaná rentgenovou difrakcí (http://www.rcsb.org/structure/1T05)
-
Životní cyklus viru lidské hepatitidy typu C (HCV) a místa zásahu virostatik. Orig. V. Treťjačenko
-
Životní cyklus chřipky a místa zásahu virostatik. Orig. V. Treťjačenko
