Chemoterapeutikum paclitaxel je v klinické praxi často používaným prostředkem k léčbě mnoha druhů tzv. solidních (pevných) nádorů. Léčba je však často doprovázena nežádoucími vedlejšími účinky v podobě chronické neuropatické bolesti. Tento typ bolestí bývá rezistentní k léčbě standardními analgetiky a je proto mnohdy důvodem k přerušení protinádorové terapie. V naší studii byla testována hypotéza, že vznik neuropatické bolesti při léčbě paclitaxelem může být částečně zprostředkován prostřednictvím aktivace tzv. Toll-like 4 (TLR4) a kapsaicinových TRPV1 receptorů v míše. Naše výsledky ukázaly, že paclitaxelem způsobený zvýšený výlev excitačního neuropřenašeče glutamátu a zvýšená frekvence tzv. excitačních post-synaptických proudů v zadním rohu míšním je závislá na aktivaci TRPV1 receptorů. Aplikace paclitaxelu rovněž vedla k robustním změnám v citlivosti TRPV1 receptorů, což bylo prokázáno pomocí kapsaicinu, aktivní látky z pálivých paprik. Tento efekt paclitaxelu se podařilo zablokovat pomocí inhibitoru TLR4 receptorů (LPS-RS). Naši kolegové z týmu Prof. Doughertyho (University of Texas M.D. Anderson Cancer Center; Houston) prokázali, že stejný mechanismus modulace TRPV1 receptorů je přítomen také v lidských neuronech míšních ganglií.

Výsledky našich experimentů ukázaly, že funkční interakce mezi TLR4 a TRPV1 receptory může hrát důležitou roli v paclitaxelem indukované modulaci nociceptivního synaptického přenosu v míše. Studium a pochopení těchto mechanismů je nezbytné ke zdokonalení léčby chemoterapií indukované neuropatické bolesti. Tyto výsledky byly publikovány v zářijovém čísle prestižního časopisu The Journal of Neuroscience.

Obr. 1 Schéma působení paclitaxelu v míše. (A) Je známo, že po systémovém podání může paclitaxel ovlivňovat vlastnosti periferních nervů, nízké koncentrace paclitaxelu však mohou pronikat také skrze hemato-encefalickou bariéru do centrální nervové soustavy (B). V míše může paclitaxel prostřednictvím aktivace TLR4 receptorů modulovat funkci TRPV1 receptorů, což může zásadně ovlivnit výlev neuropřenašečů z presynaptických zakončení (C). Tyto procesy je možné sledovat pomocí elektrofyziologické metody terčíkového zámku jako změny v excitačních post-synaptických proudech (D).

Li Y, Adamek P, Zhang H, Tatsui C, Rhines L, Li Q, Mrozkova P, Zhang H, Kosturakis A, Cassidy R, Cata J, Sapire K, Harrison D, Kennarmer-Chapman R, Jawad A, Ghetti A, Yan J, Palecek J, and Dougherty P. J., The cancer chemotherapeutic paclitaxel increases human and rodent sensory neuron responses to TRPV1 by activation of TLR4, J. Neurosci, 2015, IF=6,3

Kalynovska, Nataliia - Diallo, Mickael - Sotakova-Kasparova, Dita - Palecek, Jiri. Losartan attenuates neuroinflammation and neuropathic pain in paclitaxel-induced peripheral neuropathy. J Cell Mol Med. 2020;24:7949–7958. 

Adámek, Pavel - Heleš, Mário - Paleček, Jiří . Mechanical allodynia and enhanced responses to capsaicin are mediated by PI3K in a paclitaxel model of peripheral neuropathy . Neuropharmacology 2019, 146(Mar 1), 163-174 . IF = 4.431

Kalynovska, Nataliia - Adámek, Pavel - Paleček, Jiří . TRPV1 receptors contribute to mediate paclitaxel-induced c-Fos expression in spinal cord dorsal horn neurons . Physiological Research. 2017, roč. 66, 3, p. 549-532 . IF = 1.324