Fyziologický ústav AV ČR

Studujeme fyziologii, biochemii a farmakologii cholinergních neuronů na molekulární úrovni. Ke studiu využíváme především buněčných linií, ale i zvířecích modelů. Zabýváme se hlavně výzkumem v těchto oblastech:

Biochemická fyziologie a farmakologie cholinergních neuronů. Vývoj a diferenciace cholinergních neuronů. Syntéza, skladování a uvolňování acetylcholinu. Regulace uvolňování acetylcholinu presynaptickými receptory.
Cholinergní mechanismy v patogenezi Alzheimerovy nemoci. Interakce mezi peptidem beta-amyloidem, acetylcholinem, muskarinovými acetylcholinovými receptory, přenosem signálu přes membránu a aktivací signálních drah.
Muskarinové receptory pro acetylcholin. Vazebné ortosterické a alosterické vlastnosti. Interakce s G-proteiny, modelování přenosu signálu do buňky.

Aktuální projekty

Molekulární mechanismy účinku cholesterolu na funkci muskarinových receptorů

Bylo zjištěno, že cholesterol ko-krystalizuje s řadou GPCR. Naše současné experimenty ukazují, že membránový cholesterol se specificky váže na muskarinový receptor a zpomaluje jeho aktivaci. Více

Molekulární mechanismy signalizačního biasu muskarinových receptorů

"Biased" agonista je ligand, který stabilizuje pro sebe specifickou aktivní konformaci receptoru, čímž aktivuje některé signální dráhy, ale jiné ne. Biased agonisté mohou představovat nový typ farmakoterapeutika s s potlačenými vedlejšími účinky. Více

Cholinergní modulace striatem řízeného chování

Cílem projektu je za využití myšího modelu s delecí podjednotky β2 nikotinového receptoru pro acetylcholin v GABAergních interneuronech ve striatu zjistit, jak narušení cholinergní aktivace GABAergních interneuronů ve striatu mění signalizaci a striatem řízené chování. Více

Molekulární mechanismy funkční selektivity atypických agonistů muskarinových receptorů

Ektopičtí agonisté představují novou skupinu látek, které se vážou mimo klasické vazebné místo a vykazují jedinečnou funkční podtypovou selektivitu, jejíž mechanismus není znám. Provádíme podrobnou analýzu aktivace receptorů vyvolanou ektopickými a klasickými agonisty s cílem odhalit molekulární mechanismy, které jsou odpovědné za funkční selektivitu. Více

Úspěchy

The operational model of allosteric modulation of pharmacological agonism

Proper determination of agonist efficacy is indispensable in the evaluation of agonist selectivity and bias to activation of specific signalling pathways. The operational model of pharmacological agonism is a useful means for achieving this goal. Více

Novel M<sub>2</sub>-Selective, Gi-Biased Agonists of Muscarinic Acetylcholine Receptors

Vyvinuli jsme nové agonisty muskarinových receptorů, jako frmakofor pro vývoj nových analgetik nezpůsobujících návyk jako opiáty, nebo oslabení imunity jako steroidní analgetika. Tato muskarinová analgetika by nezpůsobovala vedlejší účinky jako je inkontinence, nadměrné slinění a pocení a další. Více

Agonist-specific conformations of the M<sub>2</sub> muscarinic acetylcholine receptor assessed by molecular dynamics

Structurally diverse agonists for a given receptor induce receptor conformations specific to each structural family. These agonist-specific conformations can lead to non-uniform modulation of signalling pathways. This preferential orientation of signalling of a given receptor towards a subset of its signal transducers is termed signalling bias. This property may be employed to develop drugs that selectively produce desired effects while avoiding side effects associated with activation of unwanted signalling pathways. We modelled conformations of the M2 receptor specific to individual agonists, including the newly developed Gi-biased agonists. Více

Applications and limitations of fitting of the operational model to determine relative efficacies of agonists

Proper determination of agonist efficacy is essential in the assessment of agonist selectivity and signalling bias. Agonist efficacy is a relative term that is dependent on the system in which it is measured, especially being dependent on receptor expression level. In this work, we analyse limits and pitfalls of fitting OM to experimental data. Více

Role of membrane cholesterol in differential sensitivity of muscarinic receptor subtypes to persistently bound xanomeline

Our new publication in journal Neuropharmacology in which we demonstrate that membrane cholesterol plays an important and subtype-specific role in activation of muscarinic acetylcholine receptors. To our knowledge, this is the first demonstration of pharmacological selectivity due to differences in receptor-membrane interactions at any GPCR. The possibility to achieve pharmacological selectivity based on receptor-membrane interactions changes our view on the molecular basis of pharmacological selectivity and opens new ways for the development of a novel pharmaceutics. Více

Zobrazit více

Publikace

Randáková; Alena - Nelic; Dominik - Ungerová; Dana - Nwokoye; P. - Su; Q. - Doležal; Vladimír - El-Fakahany; E. E. - Boulos; J. - Jakubík; Jan . Novel M-2-selective; G(i)-biased agonists of muscarinic acetylcholine receptors . British Journal of Pharmacology. 2020; 177(9); 2073-2089 . IF = 7.730 [ASEP] [ doi ]

Randáková; Alena - Nelic; Dominik - Doležal; Vladimír - El-Fakahany; E. E. - Boulos; J. - Jakubík; Jan . Agonist-Specific Conformations of the M-2 Muscarinic Acetylcholine Receptor Assessed by Molecular Dynamics . Journal of Chemical Information and Modeling. 2020; 60(4); 2325-2338 . IF = 4.549 [ASEP] [ doi ]

Jakubík; Jan - El-Fakahany; E. E. Current Advances in Allosteric Modulation of Muscarinic Receptors . Biomolecules. 2020; 10(2)); 325 . IF = 4.082 [ASEP] [ doi ]

Jakubík, Jan - Randáková, Alena - Rudajev, Vladimír - Zimčík, Pavel - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír . Applications and limitations of fitting of the operational model to determine relative efficacies of agonists . Scientific Reports 2019, 9(Mar 15)), 4637 . IF = 3.998 [ASEP] [ doi ]

Jakubík, Jan - Randáková, Alena - El-Fakahany, E. E. - Doležal, Vladimír . Analysis of equilibrium binding of an orthosteric tracer and two allosteric modulators . PLoS ONE 2019, 14(3)), e0214255 . IF = 2.740 [ASEP] [ doi ]