Medicinální chemie analogů nukleotidů

O naší skupině

Výzkumné projekty skupiny jsou zaměřeny na vývoj inhibitorů enzymů zapojených do metabolismu nukleosidů a nukleotidů. Racionální návrhy nových typů analogů nukleosidů a nukleotidů, zejména acyklických nukleosid fosfonátů a jejich proléčiv, vycházejí z předchozích rozsáhlých strukturně-aktivitních studií provedených v naší skupině. Při vývoji efektivní metodiky pro přípravu cílových látek jsou využívány rozmanité metody moderní organické chemie. Cílové struktury jsou navrhovány zejména s ohledem na jejich očekávané protivirové, protiparazitické, antibiotické, cytostatické a protizánětlivé účinky, jež jsou založeny na inhibici klíčových enzymů. Mechanismus působení připravených antimetabolitů a jejich potenciální biomedicínské aplikace jsou studovány ve spolupráci s mnoha vědeckými týmy po celém světě.

Reactive cyclic intermediates in the ProTide prodrugs activation: trapping the elusive pentavalent phosphorane

E. Procházková R. Navrátil Z. Janeba J. Roithová O. Baszczyňski

Organic and Biomolecular Chemistry 17 (2): 315-320 (2019)

Nucleotide prodrugs (ProTides) based on phosphate or phosphonate compounds are potent and successfully marketed antiviral drugs. Although their biological properties are well explored, experimental evidence on the mechanism of their activation pathway is still missing. In this study, we synthesized two ProTide analogues, which can be activated by UV light. Using ³¹P and ¹³C NMR spectroscopy with in situ irradiation, we followed the ProTide activation pathway in various solvents, and we detected the first proposed intermediate and the monoamidate product. Furthermore, we used mass spectrometry (MS) coupled with infrared spectroscopy in the gas phase to detect and to characterize the elusive cyclic pentavalent phosphorane and cyclic acyl phosphoramidate intermediates. Our combined NMR and MS data provided the first experimental evidence of the cyclic intermediates in the activation pathway of ProTide prodrugs.

Přejít na publikaci

Nucleobase Modified Adefovir (PMEA) Analogues as Potent and Selective Inhibitors of Adenylate Cyclases from Bordetella pertussis and Bacillus anthracis

M. Česnek J. Skácel P. Jansa M. Dračínský M. Šmídková H. Mertlíková-Kaiserová M. Soto-Velasquez V. J. Watts Z. Janeba

ChemMedChem 13 (17): 1779-1796 (2018)

Přejít na publikaci

Synthesis of α‐Branched Acyclic Nucleoside Phosphonates as Potential Inhibitors of Bacterial Adenylate Cyclases

J. Frydrych J. Skácel M. Šmídková H. Mertlíková-Kaiserová M. Dračínský R. Gnanasekaran M. Lepšík M. Soto-Velasquez V. J. Watts Z. Janeba

ChemMedChem 13 (2): 199-206 (2018)

Přejít na publikaci