Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.

Publikováno 27. 08. 2021

Výzkumný projekt Ing. Veroniky Vymetálkové, Ph.D. a jejího týmu je mezi 16 nominovanými projekty na Cenu ministra zdravotnictví za zdravotnický výzkum a vývoj. Jedná se v pořadí již o druhou nominaci vědců ÚEM AV ČR. V minulém roce byl mezi kandidáty MUDr. Pavel Vodička, Ph.D. Oba nominovaní vědci působí na Oddělení molekulární biologie nádorů.

Začátkem září proběhne v sídle Agentury pro zdravotnický výzkum (AZV ČR) oficiální prezentace nominovaných projektů při společném zasedání Vědecké rady a Předsednictva AZV ČR.

AZV ČR je organizační složkou státu v přímé působnosti Ministerstva zdravotnictví České republiky. Je samostatnou účetní jednotkou a jejím základním účelem je podpora aplikovaného výzkumu ve zdravotnictví v souladu se zákonem č. 130/2002 Sb., o podpoře výzkumu, experimentálního vývoje a inovací z veřejných prostředků a o změně některých souvisejících zákonů.

Výše uvedené orgány pak na základě společného hlasování vyberou vítězné projekty, které navrhnou panu ministrovi pro udělení hlavního ocenění - Ceny ministra a Čestného uznání.

Pro Veroniku Vymetálkovou představuje nominace další z řady významných úspěchů. Na jaře letošního roku postoupila mezi 13 finalistek české edice mezinárodního projektu L'Oréal For Women In Science. Koncem července pak získala spolu s kolegy Cenu Akademie věd České republiky za mimořádný výsledek výzkumu, experimentálního vývoje a inovací. 

Zkoumání získané chemorezistence pomocí profilování genů zahrnutých do opravy DNA u pacientů s rakovinou tlustého střeva

Jednou z nejčastějších příčin relapsu kolorektálního karcinomu je vývoj chemorezistence v průběhu chemoterapie. Ačkoliv nejsou všechny mechanismy vzniku chemorezistence zatím zcela objasněny, překonání této překážky má velký potenciál pro zlepšení účinnosti chemoterapie a zvrácení nepříznivé prognózy onkologických pacientů. Cílem výzkumu bylo neinvazivním screeningem identifikovat cirkulující markery - volnou cirkulující DNA (cfDNA) a cirkulující mikroRNA, které mohou být asociovány s rezistencí vůči široce používaným chemoterapeutikům. Identifikace těchto markerů by mohla vést k personalizaci léčby a k její vyšší úspěšnosti. Současné trendy v onkologii cílí na dělení pacientů do dvou skupin - na ty, kteří mají z chemoterapie prospěch a na ty, kteří z této léčby neprofitují. Dosud ale neexistuje žádný objektivní biomarker, podle kterého by bylo možné pacienty takto selektovat.

V rámci projektu jsme se zaměřili na 2 skupiny pacientů - tzv. „dobré respondery“ s dobrou odpovědí na chemoterapii, tzn. bez toxických a dalších vedlejších účinků chemoterapie, bez relapsů, bez reziduálního karcinomu a s úplnou odpovědí) a „nereagující či špatně reagující pacienty“ se získanou chemorezistencí, bez jakékoliv reakce a s rozvíjející se toxicitou. Prospektivně jsme analyzovali volně cirkulující DNA (cfDNA) z opakovaných odběrů vzorků krevní plazmy (před a po operaci nádoru) a dále na základě získaných dat hodnotili možnost předpovědi terapeutické odpovědi pacientů s kolorektálním karcinomem.

Naše výsledky odhalily, že jeden rok po operaci měl pacient nereagující na léčbu prokazatelně patogenní mutaci genu APC v cfDNA. Tato konkrétní mutace nebyla u stejného pacienta nalezena ani

v nádorové DNA, ani v cfDNA analyzované v době diagnózy. Tato mutace by mohla být signálem změny, která by mohla pomoci objasnit špatnou reakci na terapii. APC je známý tumor supresorový gen, který působí jako antagonista signální dráhy Wnt a podílí se na migraci a adhezi buněk, aktivaci transkripce a apoptóze. Další pacient, nereagující na léčbu, vykazoval patogenní mutaci genu TP53 ve všech vzorcích cfDNA získaných z opakovaných odběrů krve a také v nádorové DNA. To by mohl být další příklad dokumentující špatnou odezvu na terapii v důsledku přetrvávání nefunkčního mutovaného genu TP53, odvozeného z nádoru. Jednou z fyziologických funkcí tumor supresorového genu TP53, který je zároveň i transkripční faktor, je zabraňovat vzniku nádoru.

V dalším výzkumu jsme se zaměřili na cirkulující mikroRNA v plazmě a extracelulárních vezikulech (EV) u pacientů s opakovanými odběry plazmy v době diagnózy a po ukončení léčby. Identifikovali jsme dvě mikroRNA (miR-122-5p a miR-142-5p), které byly asociovány s reakcí na léčbu. Rok po stanovení diagnózy byly expresní profily mikroRNA významně modifikovány u pacientů reagujících na léčbu a u kterých se hladiny v plazmě a EV nelišily od těch, které byly měřeny u jedinců bez karcinomu. Na druhé straně pacienti, kteří nereagovali na terapii, byli nadále charakterizováni sníženou expresní hladinou i ve druhém odběru, tj. po roce od diagnózy. In vitro studie ukázaly, že zvýšená exprese miR-122-5p a miR-142-5p v buněčných liniích odvozených z buněk epitelu střeva, inhibovala jejich růst a přežití. Mimoto hladiny exprese těchto mikroRNA byly významně odlišné u pacientů s karcinomem oproti zdravým lidem. Tato studie poskytuje nový důkaz, že cirkulující miR-122-5p a miR-142-5p mají vysoký potenciál pro screening nádorových onemocnění a včasnou detekci špatné odpovědi na léčbu, stejně tak pro průběžné hodnocení klinických výsledků pacientů a účinnosti léčebného plánu.

Identifikace biomarkerů souvisejících s terapeutickou odpovědí na léčbu by mohla vést ke stratifikaci pacientů s kolorektálním karcinomem do skupin se specifickou léčbou a zároveň by se tak mohl podpořit přechod od standardizovaného k personalizovanému terapeutickému přístupu.