Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.

Publikováno 02. 11. 2021

Mgr. Anna Misiachna / Oddělení neurochemie

Anotace: 
N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDAR) patří do rodiny ionotropních glutamátových receptorů, které hrají zásadní roli v excitačním synaptickém přenosu a synaptické plasticitě v centrálním nervovém systému savců (CNS). Na druhou stranu jejich dysfunkce vede k mnoha neuropatologickým onemocněním. NMDAR jsou heterotetramery složené z GluN1, GluN2A-D a/nebo GluN3A-B podjednotek. Některé modulátory NMDAR byly úspěšně použity v klinických studiích, což naznačuje, že látky přímo účinkující na NMDAR mohou být vhodné pro léčbu onemocnění CNS. Naším dlouhodobým cílem je vyvinout látky pro léčbu specifických patofyziologických stavů spojených se změnou funkce NMDAR. Takrin (1,2,3,4-tetrahydro-9-aminoakridin) byl prvním schváleným lékem pro léčbu Alzheimerovy choroby. Ve spolupráci s Centrem biomedicínského výzkumu v Hradci Králové a Národním ústavem duševního zdraví v Klecanech jsme vyvinuli řadu 7-methoxy derivátů takrinu (7-MEOTA), které působí jak na cholinergní, tak i na NMDAR vedený synaptický přenos. Dále jsme vyvinuli deriváty na bázi 7-fenoxytakrinu (7-PhO-THA), které působí převážně na NMDAR obsahující GluN2B podjednotku. Pomocí elektrofyziologických měření v HEK293 buňkách exprimujících definované typy NMDAR jsme identifikovali nejúčinnější typy derivátů 7-MEOTA, které působí napěťově závislým způsobem na GluN1/GluN2A a/nebo GluN1/GluN2B receptory, a také derivátů 7-PhO-THA s výrazně vyšší afinitou k GluN1/GluN2B oproti GluN1/GluN2A receptorům. Naše výsledky ukazují, že deriváty 7-MEOTA a 7-PhO-THA jsou potenciálně slibnými sloučeninami pro léčbu mnoha onemocnění CNS spojených se změnou funkce NMDAR, a to včetně neurodegenerace. 

Těšíme se na Vaši účast!

Pozvánka ke stažení