Diabetickou neuropatii a neuropatii vyvolanou chemoterapií doprovází bolestivé stavy, jejichž možnosti léčby jsou, navzdory velkému pokroku v medicíně, nedostatečné. Tyto typy neuropatií se projevují bolestí vyvolanou chladem, kterou je v klinické praxi velmi obtížné zvládnout. Prozatím jediný lék, který úspěšně prošel klinickými studiemi a prokázal účinnost na tento typ bolesti, je duloxetin. Tento lék je účinnější než jiná antidepresiva s podobným mechanismem účinku při zvládání bolestivých neuropatií, ale není známo proč. Zaujalo nás, že u chladově citlivého iontového kanálu TRPC5 bylo v nedávné době prokázáno, že je exprimován v lidských senzorických neuronech a že inhibice jeho aktivity zmírňuje přetrvávající bolest, včetně neuropatické bolesti vyvolené chladem.

V naší studii jsme si položili otázku, zda je kanál TRPC5 modulován duloxetinem a zda může přispívat k jeho analgetickému účinku. Naše elektrofyziologická měření ukázala, že aktivita kanálu TRPC5 je duloxetinem silně tlumena. Díky molekulárnímu dokování a molekulárně dynamickým simulacím jsme nalezli možné vazebné místo duloxetinu. Tato vazebná kapsa na intracelulární straně transmembránové domény TRPC5 byla následně ověřena pomocí bodové mutageneze. Tvar a elektrostatické prostředí vazebné kapsy jsme mírně změnili nahrazením aminokyseliny glutamát 418 alaninem, což vedlo k úplné ztrátě účinku duloxetinu na aktivaci TRPC5 vyvolanou napětím. Naše výsledky naznačují, že TRPC5 představuje dříve nerozpoznaný molekulární cíl pro běžně používaný a vysoce účinný lék proti závažným formám bolesti.

Zimova L, Ptakova A, Mitro M, Krusek J,Vlachova V: Activity dependent inhibition of TRPC1/4/5 channels by duloxetine involves voltage sensor-like domain, Biomedicine & Pharmacotherapy. Roč. 152, August 2022, 113262, IF = 7,419, DOI