Přeskočit na hlavní obsah

Neurochemie

Výzkumné oddělení

Skupinový portrét týmu z Oddělení neurochemie

Zabývá se studiem molekulárních mechanizmů, které regulují funkci glutamátových receptorů v savčím centrálním nervovém systému (CNS). Vyvíjíme nové farmakologické modulátory glutamátových receptorů s cílem léčby kognitivních poruch spojených s neurodegenerací. Naše experimentální práce je prováděna pomocí mikroskopických, biochemických a elektrofyziologických technik v savčích neuronech a lidských linií z pacientů trpících různými formami neurodegenerativních onemocnění. Získané výsledky přispívají k porozumění a budoucí terapii neurodegenerativních onemocnění lidského CNS včetně Alzheimerovy demence.

Martin Horák

Vedoucí
Mgr. Martin Horák, Ph.D.

Telefonní číslo +420 241 063 623
Mailová adresa martin.horak@iem.cas.cz
Zobrazit více
Přeskočit navigaci

Pracovníci

Zástupce vedoucího oddělení:

Mgr. Petra Baráčková


Vědečtí pracovníci:

Mgr. Martin Horák, Ph.D.

Ing. Štěpán Kortus, Ph.D.

Mgr. Marek Ladislav, Ph.D.


Postgraduální studenti:

Mgr. Petra Baráčková

Mgr. Marharyta Kolcheva

Emily Langore, M.Sc.

Mgr. Anna Misiachna

Mgr. Jakub Netolický


Významné výsledky


Patogenní varianta N650K v podjednotce GluN1 reguluje pravděpodobnost otevření NMDA receptorů a snižuje excitotoxicitu vyvolanou NMDA

Nejprve jsme ukázali, že patogenní varianta N650K v podjednotce GluN1 snižuje pravděpodobnost otevření (Po) receptorů GluN1-N650K/GluN2A v porovnání s divokým typem. Dále jsme pomocí metody NMDA-indukované excitotoxicity-inkubace hipokampálních neuronů exprimujících buď podjednotku GluN1, nebo GluN1-N650K po dobu 1 h s různými koncentracemi NMDA-zjistili, že neurony exprimující variantu GluN1-N650K mají zvýšenou odolnost vůči NMDA stimulům.

Patogenní varianta N650K v podjednotce GluN1 reguluje pravděpodobnost otevření NMDA receptorů a snižuje NMDA indukovanou excitotoxicitu. (A) Strukturní model domén M1, M2 a M3 v heterotetrameru hGluN1/hGluN2A; studovaný zbytek je označen červeně. (B) Ukázky záznamů aktivity jednoho kanálu v buňce HEK293 exprimující buď GluN1/GluN2A (vlevo), nebo GluN1-N650K/GluN2A (vpravo) receptory. (C) Reprezentativní snímky fluorescence YFP a Hoechst 33342 v hipokampálních neuronech exprimujících podjednotky GluN1 nebo GluN1-N650K značené YFP. (D) Souhrn procenta mrtvých (tj. pyknotických) neuronů exprimujících uvedené podjednotky hGluN1-1a a ošetřených uvedenými koncentracemi NMDA.

 

Publikace:

Kolcheva, M., Ladislav, M., Netolicky, J., Kortus, S., Rehakova, K., Krausova, B.H., Hemelikova, K., Misiachna, A., Kadkova, A., Klima, M., Chalupska, D., Horak, M.: (2023) The pathogenic N650K variant in the GluN1 subunit regulates the trafficking, conductance, and pharmacological properties of NMDA receptors. Neuropharmacology, 1; 222:109297.


Projekty

Poskytovatel

Rok

2020–2023

Nové neuroprotektivní látky na bázi antagonismu NMDA receptorů a cholinergní stimulace
  • GA ČR
  • 20-12047S
1. 5. 2020 – 31. 12. 2023

Duálně účinné potenciátory kognice pro paliativní léčbu Alzheimerovy choroby
1. 1. 2020 – 30. 6. 2023

Studium mechanizmů regulujících specifické podtypy NMDA receptorů v savčích neuronech
1. 1. 2022 – 31. 12. 2024

Koncept racionálně navržených sloučenin pro Alzheimerovu chorobu s trojím mechanismem účinku
2021–2024

Pokročilý vývoj léčiv na Alzheimerovu nemoc

Hlavním příjemcem je FN Hradec Králové, dalšími partnery jsou Bioinova, a.s. a University of Oslo

Publikace

7-phenoxytacrine is a dually acting drug with neuroprotective efficacy in vivo.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiKaniaková M.Korábečný J.Holubová K.Kletečková L.Chvojková M.Hakenová K.Prchal L.Novák M.Doležal R.Hepnarová V.Svobodová B.Kučera T.Lichnerová K.Hrčka Krausová B.Horák M.Valeš K.Soukup O. Datum vydání 2021 Metadata Biochemical Pharmacology. 186: 114460.

Pursuing the Complexity of Alzheimer's Disease: Discovery of Fluoren-9-Amines as Selective Butyrylcholinesterase Inhibitors and N-Methyl-d-Aspartate Receptor Antagonists.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiKonečný J.Misiachna A.Hrabinová M.Pulkrábková L.Benková M.Prchal L.Kučera T.Kobrlová T.Finger V.Kolcheva M.Kortus S.Jun D.Valko M.Horák M.Soukup O.Korábečný J. Datum vydání 2020 Metadata Biomolecules. 11(1): 3.

Specific pathogenic mutations in the M3 domain of the GluN1 subunit regulate the surface delivery and pharmacological sensitivity of NMDA receptors.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiKolcheva M.Kortus S.Hrčka Krausová B.Baráčková P.Misiachna A.Danačíková Š.Kaniaková M.Hemelíková K.Hotovec M.Řeháková K.Horák M. Datum vydání 2021 Metadata Neuropharmacology. 189: 108528.

Structure-activity relationships of dually-acting acetylcholinesterase inhibitors derived from tacrine on N-methyl-d-Aspartate receptors.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiGorecki L.Misiachna A.Damborský J.Doležal R.Korábečný J.Čejková L.Hakenová K.Chvojková M.Zdarová Karasová J.Prchal L.Novák M.Kolcheva M.Kortus S.Kortus Š.Valeš K.Horák M.Soukup O. Datum vydání 2021 Metadata European Journal of Medicinal Chemistry. 219: 113434.

Structure-Guided Design of N-Methylpropargylamino-Quinazoline Derivatives as Multipotent Agents for the Treatment of Alzheimer’s Disease.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiSvobodová B.Pulkrabová L.Pánek D.Misiachna A.Kolcheva M.Andrýs R.Handl J.Čapek J.Nývltová P.Roušar T.Prchal L.Hepnarová V.Hrabinová M.Mucková L.Tosnerová D.Karabanovich G.Finger V.Soukup O.Horák M.Korabecný J. Datum vydání 2023 Metadata International Journal of Molecular Sciences. 24 (11): 9124.

Subunit-Dependent Surface Mobility and Localization of NMDA Receptors in Hippocampal Neurons Measured Using Nanobody Probes

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiKortus S.Řeháková K.Klima M.Kolcheva M.Ladislav M.Langore E.Baráčková P.Netolický J.Misiachna A.Hemelíková K.Humpolickova J.Chalupska D.Silhan J.Kaniaková M.Hrčka Krausová B.Boura E.Zapotocky M.Horák M. Datum vydání 2023 Metadata J Neurosci. 2023 Jun 28;43(26):4755-4774. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2014-22.2023. Epub 2023 Jun 7.

The Extracellular Domains of GluN Subunits Play an Essential Role in Processing NMDA Receptors in the ER.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiHorák M.Baráčková P.Langore E.Netolický J.Rivas-Ramirez P.Řeháková K. Datum vydání 2021 Metadata Frontiers in Neuroscience. 15: 603715.

The pathogenic N650K variant in the GluN1 subunit regulates the trafficking, conductance, and pharmacological properties of NMDA receptors.

 OdděleníOddělení neurochemie AutořiKolcheva M.Ladislav M.Netolický J.Kortus S.Řeháková K.Hrčka Krausová B.Hemelíková K.Misiachna A.Kádková A.Klíma M.Chalupská D.Horák M. Datum vydání 2023 Metadata Neuropharmacology. 222: 109297.

Spolupráce