Aktivity v roce 2018

Ve spolupráci s ostatními ústavy byly ve FGÚ testovány farmakologické vlastnosti potenciálních léčiv vzešlých ze základního výzkumu v ústavech AV ČR a byly prováděny testy toxicity.

V roce 2018 bylo dosud realizováno 13 studií na zvířatech. Z toho byla 1 studie zaměřená na získání farmakokinetických parametrů, 2 studie byly zaměřeny na zjištění oční dráždivosti na králících, 6 studií bylo zaměřeno na stanovení akutní toxicity na myších a potkanech, jedna studie sledovala projevy toxicity po opakovaném podání léčiva potkanům a 2 studie byly zaměřeny na sledování farmakologické odezvy testovaných zvířat (myší) se syngenními nádory na podanou látku. Zadavateli testů byly 3 subjekty, z toho 2 ústavy AV ČR a jeden komerční zadavatel. Do konce roku 2018 bude dokončeno nastavení režimu práce podle zásad SLP v Servisním oddělení metabolomiky FGÚ.

V roce 2018 se v rámci aktivit Strategie AV21 na pracovišti CCP, na oddělení biochemie a histopatologie pokračovalo v rozvíjení metod využitelných pro testování vzorků z toxikologických studií v nastaveném režimu SLP. Metody se využívaly při testování vzorků uživatelů převážně z akademických institucí.

Přehled doposud etablovaných analýz, které jsou plně zavedeny v SLP režimu a jsou využívány pro SLP studie ve spolupráci s FGÚ, je shrnut v níže uvedeném souhrnu.  V rámci standardizace stávajících a rozvíjení nových metod jsme se podíleli ve spolupráci s jinými odděleními ÚMG a dalšími subjekty (především ústavy AV ČR, 1LF UK, Farmaceutická fakulta UK, ÚOCHB, IKEM) na řadě různých studií, včetně zpracování tkání ze studií toxicity prováděných na laboratorních zvířatech.  

Servisní technologická laboratoř BTÚ (STL-BTÚ) se v rámci programu věnovala syntézám biologicky aktivních látek a činnostem souvisejícím s transferem vědeckých výsledků. Díky synergii v rámci výzkumného programu se některé řešené projekty přibližují k praktickému využití. Nejvýraznějším výstupem STL-BTÚ bylo zahájení klinické studie, které bylo výrazně medializováno v tisku i televizi a je názorným příkladem úspěšné spolupráce akademického pracoviště se soukromým investorem.

STL-BTÚ v roce 2018 zajišťovala přípravu a koordinaci Otevřené klinické studie fáze 1/1b ke zhodnocení bezpečnosti, tolerability, farmakokinetiky a klinické aktivity přípravku MitoTam u nemocných s pokročilými solidními nádory. Dále se STL‑BTÚ podílela na průběžné realizaci řady preklinických testů zaměřených jednak na toxikologii nových formulací hodnoceného léčiva MitoTam a jednak realizovala jeho farmakodynamické studie pro potřeby následných klinických hodnocení, viz niže: 

Navazující klinické hodnocení:

Stěžejním a dlouhodobě pokračujícím projektem navazujícím na ukončenou preklinickou fázi bylo zahájení klinického hodnocení nového potenciálního onkologického léčiva MitoTam. V průběhu prvního kvartálu 2018 byla Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) a Etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice, Praha (EK VFN) schválena dokumentace potřebná k zahájení klinického hodnocení fáze 1 na nemocných dobrovolnících. Dokumentaci zahrnující: Protokol klinického hodnocení, Informovaný souhlas pro pacienta, Příručku zkoušejícího a veškerou farmaceutickou a QC dokumentaci  připravila STL-BTÚ v průběhu předchozího roku 2017  ve spolupráci s VFN a  firmou Smart Brain s.r.o.. Vlastní klinická studie byla zahájena v květnu 2018 a do této doby (září 2018) se jí zúčastnilo 8 pacientů s  diagnózami karcinomu: plic, prsu, dvanácterníku, tlustého střeva, slinivky a nadledviny. Studie nadále pokračuje a v souvislosti s administrativními pravidly a požadavky SÚKLu bylo ze strany STL‑BTÚ průběžně zajištěno prodloužení exspirace hodnoceného léčiva a rekvalifikace analytických standardů. Pro potřeby farmakokinetického hodnocení byl rovněž syntetizován předpokládaný metabolit MitoTamu včetně jeho deuterované varianty. V současné době se provádí aktualizace studijního protokolu a rovněž pokračují stabilitní studie léčiva. V návaznosti na  probíhající humánní studií byla rovněž prověřena a potvrzena možnost využití MitoTamu jako veterinárního léčiva na základě konzultace s Ústavem státní kontroly veterinárních biopreparátů a léčiv (ÚSKVBL).

Pokračující preklinické hodnocení:

Formulační vývoj: V rámci optimalizace účinku byla za účelem vylepšení farmakokinetického, toxikologického a farmakologického profilu v STL-BTÚ připravena a navržena připravena řada nových lékových formulací MitoTamu. Pro pět lipozomálních formulací s vylepšenou kinetikou byly navrženy pilotní toxikologické studie (2 a 3 kvartál 2018), které byly zadány na Oddělení biologické kontroly FGÚ (OBK-FGÚ). Následně byly identifikovány dva kritické parametry negativně ovlivňující toxicitu výsledné formulace a to přítomnost polysorbátů, která vede k alergické reakci u experimentálních zvířat, a nedostatečná strukturní homogenita připravených lipozómů. Oba problémy se podařilo vyřešit a nyní se pracuje na přípravě nové lipozomální formulace s vylepšenou fyzikální stabilitou o stabilním rozměru částic 200 nm. V rámci formulačního vývoje probíhá s Libereckou high-tech firmou InStar Technologies a.s. zajímavá spolupráce na přípravě léčivem dopovaných biokompatibilních nano-struktur. Metodika je založená na technologii nanospider electrospinning, která umožňuje inkorporaci léčiv do polymerů. Dosavadní spolupráce vedla k přípravě unikátní formulace MitoTamu vázaném v biokompatibilním polosyntetickém nosiči, který po i.v. aplikaci podléhá pomalé metabolizaci čímž dochází k pozvolnému uvolňování léčiva do systému. Preklinické hodnocení zaměřené na toxicitu a terapeutické účinky připraveného polymeru je plánováno na čtvrtý kvartál 2018.

V roce 2018 došlo v centru Pigmond k zavedení potřebné dokumentace, systému školení, metrologie tak, aby vyhovovala požadavků SLP. Byla definována organizační struktura testovacího místa včetně odpovědností dle požadavků vyhl. 86/2008 Sb.