 |
Adresa:
oddělení Neurofyziologie paměti
Fyziologický ústav AV ČR, v.v.i.
Vídeňská 1083
142 20 - Praha 4
E-mail na vedoucího oddělení:
Ales.Stuchlik@fgu.cas.cz
E-mail na zástupce vedoucího oddělení:
Jan.Svoboda@fgu.cas.cz
|
 |
|
|
|
 |
|
AKTUÁLNÍ PROJEKTY:
Propojení molekulárního, buněčného a systémového přístupu ve studiu kognitivních funkcí
V hledání nervového substrátu kognitivních funkcí a paměti můžeme přirozeně volit
mnohé přístupy k objasňování našich otázek, od studia vlivu určitých mozkových oblastí
na chování až po zobrazování časných genů.
Každý z těchto přístupů má jinou vypovídací hodnotu a rozlišovací schopnost;
ukazuje tudíž na jinou úroveň neurobiologického pochopení.
Naším cílem je integrace molekulárních, buněčných a systémových přístupů ke studiu
kognitivních funkcí, především, učení a paměti, behaviorální flexibility (pružnosti chování),
a dalších kognitivním doménám. Cílem je porozumět mechanismům vzniku paměťových stop
a také procesům spojeným s poruchami kognitivních funkcí,
patrných např. u schizofrenie
či Alzheimerovy nemoci.
Neurofarmakologické studie, animální modely mozkových poruch a vývoj nových léčiv
V našich projektech se také zaměřujeme na hlubší pochopení mechanismů vlivu léčiv
- psychofarmak na kognitivní funkce. Ve výzkumu používáme animální modely, které představují
velice důležitou součást výzkumu a vývoje léčiv.
Je zřejmé, že na rozdíl od jiných oblastí biomedicíny laboratorní zvíře nemůže projevovat celou
škálu projevů typických pro člověka v jejich komplexnosti.
Pochopitelně tedy studium neurobiologie chorob CNS na animálních modelech představuje
intelektuální výzvu. Není tedy cílem modelovat celou komplexní klinickou symptomatologii,
ale hledat analogie na neurobiologické úrovni. Z tohoto pohledu hodnotíme jednotlivé modely
z hlediska jejich validit.
Rozlišujeme především:
- validitu konstrukční (studium vzniku chorob),
- fenomenologickou (analogické projevy)
- a prediktivní (shodu efektu farmak mezi animálním modelem a klinickou praxí).
Vhodně zvolený animální model nabízí možnost hlubšího pochopení neurobiologie chorob CNS,
molekulárních, genetických i epigenetických faktorů.
Tento přístup umožňuje studium kausálních vztahů mezi genetickými či environmentálními alteracemi
a rozvojem neurobiologických změn, které participují na rozvoji chorob CNS a identifikace biologických
cílů na které se mohou zaměřit farmaky.
Nezanedbatelnou předností tohoto přístupu je vyloučení zátěže a rizik pro pacienty.
To na druhou stranu tento aspekt souvisí s etikou používání laboratorních zvířat jako lékařských
modelů, neboť tyto zátěže a rizika jsou přenášena právě na zvířata.
Je tedy vhodné zdůraznit, že veškeré manipulace jsou striktně v souladu s mezinárodními
standardy práce při maximálním důrazu na welfare laboratorních zvířat.
Molekulármí a in vivo zobrazování, časné geny, neurogeneze, transgeneze
Exprese časných genů (IEG) v neuronech následuje po jejich strukturované aktivitě a je součástí
molekulární kaskády vedoucí od neuronální aktivity k synaptické plasticitě.
Využívá se k mapování neuronální aktivity, ale je spíše měřítkem vyvolané synaptické plasticity.
Arc/Homer1a catFISH je technika využívající RNA exprese Arc a Homer1a k mapování neuronální
aktivace během dvou různých behaviorálních epizod a umožňuje tak srovnat vliv změny prostředí
na změny v neuronální aktivitě. Např. podobnost populací aktivovaných neuronů je vyšší při expozici
stejnému prostředí (A-A), než při expozici různým prostředím (A-B).
Naše studie ukázala, že tato kontextuální specificita je narušena po systémovém podání
psychotomimetika dizocilpinu (MK-801,0.15 mg/kg), zatímco nižší dávka (0.10 mg/kg)
neměla na kontextuální specificitu vliv. Zatímco obě dávky snížily celkovou míru IEG exprese,
pouze vyšší dávka zvýšila podobnost (similarity) mezi populacemi neuronů exprimujících IEGs
po exploraci dvou různých prostředí A (kruhová aréna) a B (čtvercový open-field).
V behaviorální studii dizocilpine v dávce 0.15 mg/kg, ale ne 0.10 mg/kg, narušil koordinaci
prostorových informací na rotující aréně za přítomnosti irelevantních informací.
Studium kognitivních funkcí u lidí, prostorová navigace a její postižení
V projektu zaměřeném na kognitivní funkce u člověka studujeme orientaci v prostoru,
strategie používané při navigaci a povahu prostorových reprezentací v mysli člověka.
V návaznosti na tyto témata nás zajímá postižení těchto dovedností a funkcí u neurologických
poruch, jako je Alzheimerova choroba nebo schizofrenie.
Ve velké míře využíváme lidské analogie testů vyvinutých pro experimentální zvířata,
především potkany, což nám umožňuje srovnání a vzájemnou provázanost výsledků získaných
u lidí a zvířecích modelů. Podobně je možné srovnávat poškození výkonnosti v těchto testech
u neurologických pacientů a animálních modelů mozkových poruch. V našich experimentech nás
v současné době zajímá několik problémů, týkající se základního i aplikovaného výzkumu:
- Vytvářejí lidé při oddělení částí prostředí pohybem, například jako na kolotoči, oddělené
reprezentace obou částí prostoru ?
- Jak se liší jednotlivé orientační značky ve své důležitosti v analogiích Morrisova bludiště ?
- Vytváříme při pohybu prostředím bez použití zraku prostorovou reprezentaci nezávislou
na vlastní pozici ?
U pacientů s mírnou kognitivní poruchou a Alzheimerovou nemocí se zaměřujeme na rozdílné postižení
různých navigačních schopností a jejich použití v časné diagnostice.
U pacientů se schizofrenií nás zajímá rozsah potíží v kognitivní oblasti, především v oblasti prostorové
pracovní paměti.
Okrajově se zabýváme také episodickou pamětí u lidí, souvislostí mezi neverbální a verbální formou
a změnami jejích komponent u neurologických pacientů.
Pro studium navigace lidí v prostoru používáme reálné i virtuální prostředí.
Na experimenty v reálném prostředí používáme Blue Velvet Arénu, což je kruhový třímetrový stan
umístěný v současné době v Nemocnici Motol.
Umožňuje studovat použití orientačních značek pomocí jejich zobrazení nebo skrytí
a také detailní záznam trajektorie pohybu člověka při řešení úlohy.
Větší a proměnlivější prostředí je možné navrhnout ve virtuální realitě.
Používáme prostředí hry Unreal Tournament, který ovládáme a z kterého získáváme informace
pomocí nástroje SpaNav, pracujícího na základě jednoduchých uživatelských skriptů.
Virtuální prostředí, oproti reálnému, umožňuje použití většího a složitějšího prostředí,
detailnější záznam událostí i současné sledování pohybů očí nebo aktivity mozku
pomocí EEG nebo fMRI, postrádá však důležitou složku navigace
– skutečný motorický pohyb prostorem a související vestibulární informace.
nahoru
|
|
